Tanto rumore per nulla…il caso delle staminali cinesi

Finalmente si sa qualcosa di più sugli esiti del trapianto di cellule nervose effettuato da Hongyun Huang, il noto neurochirurgo di Pechino che dichiara di aver trapiantato cellule nervose in più di 400 pazienti affetti da lesione midollare, e su 100 pazienti con sclerosi laterale amiotrofica.

Molti giudicano questi interventi un salto nel buio: è lunga la strada che la ricerca deve percorrere prima di offrire conoscenze sufficienti sui risultati che si possono ottenere impiantando cellule nervose in ratti e topi con lesioni al midollo spinale; ancora più lontana è la possibilità di poter affermare, in modo scientificamente rigoroso, che questo tipo di intervento possa essere applicato all’uomo. Persino i risultati degli esperimenti sugli animali non sono chiari.

Nonostante ciò i media hanno dato molta enfasi alla potenzialità di questi interventi, aumentando in modo esagerato le aspettative dei pazienti e delle loro famiglie e inducendoli a pensare che una cura per la tetra-paraplegia sia imminente. Il caso più noto è quello di Hongyun Huang, In un’intervista alla rivista Nature (Cyranoski 2005) il neurochirurgo ha dichiarato:

  • di poter trapiantare cellule nervose prelevate dai bulbi olfattivi di feti abortivi;
  • di non aver mai avuto complicanze nei pazienti operati;
  • di aver osservato miglioramenti già tre giorni dopo l’intervento.

Ma quali prove Huang ha sottoposto alla comunità scientifica? I medici stranieri, gli scienziati e i giornalisti che hanno visto Huang all’opera dal 2003 a oggi hanno potuto osservare il decorso dei pazienti solo nei primi giorni dopo l’intervento. L’impossibilità di osservare i pazienti per lungo tempo e la mancanza di dati riguardo al decorso a lungo termine rendono impossibile pronunciarsi sugli effetti dell’intervento proposto da Huang, che oltretutto non ha mai fornito informazioni scientifiche e cliniche riguardo alla procedura sperimentale e alla metodologia utilizzata. Per questo non vi sono a oggi conferme oggettive dei miglioramenti descritti al di là di una casistica riportata in un articolo pubblicato su una rivista cinese che, peraltro, non fornisce confronti dello stato dei pazienti prima e dopo il trapianto.

Ecco perché è molto importante la valutazione sistematica dei risultati dell’intervento compiuta da Bruce Dobkin, professore dell’Università della California. Dobkin ha pubblicato uno studio (Dobkin 2006) in cui vengono descritte le esperienze cliniche di 7 pazienti mielolesi americani che nel 2004 avevano deciso di farsi operare da Huang.

I benefici del trapianto

L’analisi è stata condotta utilizzando scale di valutazione standard internazionalmente conosciute per verificare, in modo valido e privo da influenze soggettive:

  • il livello di lesione motorio e sensitivo
  • la completezza della lesione
  • le modificazioni motorie e del livello di anestesia
  • i miglioramenti funzionali nelle attività quotidiane,
  • eventuali recuperi nelle funzioni viscerali.

Inoltre, sono stati registrati i problemi occorsi durante il ricovero in Cina, interrogando i parenti che accompagnavano il paziente.

Nell’articolo sono riportati: le caratteristiche e i risultati ottenuti sui 7 soggetti; la loro età; il tempo intercorso dall’inizio della mielolesione all’intervento; l’area di lesione al midollo; il livello di lesione e la completezza della lesione; i cambiamenti motori e sensitivi, del tono muscolare; i cambiamenti funzionali e le complicanze.

Sono molte le incongruenze e le scorrettezze metodologiche che emergono, anche solo basandosi sui dati di questo piccolo campione:

  • i pazienti trattati presentavano livelli di gravità delle lesioni molto diversi;
  • diversa era la sede di impianto delle cellule. In particolare, nonostante Huang sostenga che l’impianto debba essere fatto nei bordi della lesione del midollo spinale, in un paziente l’impianto è stato fatto nei lobi frontali, nonostante la sua lesione fosse a livello del midollo cervicale;
  • 5 pazienti su 7 hanno avuto complicanze serie post-intervento;
  • non sono state fatte rigorose valutazioni delle condizioni neurologiche e delle disabilità del paziente prima e dopo l’intervento;
  • nessuno dei 7 pazienti ha avuto miglioramenti per quanto riguarda lo stato funzionale. Solo in un paziente, che aveva una lesione incompleta e già camminava, si è avuto un leggero miglioramento della flessione dorsale del piede (non contro gravità) e il recupero di un livello di sensibilità tattile, senza che questo modificasse sostanzialmente il suo modo di camminare.

Tutto questo è lontano da quello che la metodologia della ricerca richiede. Uno studio che valuta l’efficacia di un intervento medico è affidabile se:
definisce a priori i pazienti da sottoporre all’esperimento;
fornisce una valutazione delle condizioni del paziente prima dell’intervento;
fornisce le stesse informazioni dopo l’intervento sia a breve che a lungo termine per verificare se i risultati siano o meno mantenuti nel tempo;
confronta i risultati ottenuti con quelli osservati in un gruppo di controllo.
Non sono requisiti dettati per capriccio: solo questo percorso permette di conoscere in quale misura la cura funzione, le caratteristiche dei pazienti su cui ci si può attendere l’esito migliore e a quali rischi, nel breve ma soprattutto nel lungo periodo, espone la terapia.

Cosa può insegnare questa vicenda?

In primo luogo che di un intervento bisogna valutare sia i rischi sia i benefici. La procedura di cui stiamo parlando comporta un intervento sul sistema nervoso con introduzione di cellule prelevate da feti umani. Nonostante che Huang sostenga di «non aver osservato delle complicanze specifiche», un ricercatore che ha potuto seguire alcuni interventi ha descritto numerose complicanze anche piuttosto rilevanti per i pazienti. Un medico cinese Wise Young ha dichiarato alla rivista americana Detroit Free Press (Anstett 2005) di credere che più di 3 pazienti mielolesi e 10 con sclerosi laterale amiotrofica siano morti a causa dell’intervento. Ovviamente questa notizia deve essere confermata per stabilire il reale rischio di mortalità legata all’intervento; sicuramente però Huang non ha partecipato a nessuno studio aperto sulle complicanze e sulla mortalità legate alla sua procedura, come hanno fatto invece altri suoi colleghi chirurghi cinesi.
Molte preoccupazioni sono legate anche alla natura delle cellule che vengono impiantate. Huang afferma di prelevare le cellule dai bulbi olfattivi, di coltivarle, purificarle e poi di impiantarle ritenendo che le cellule impiantate siano per il 90% cellule nervose staminali olfattive. In realtà nessuno ha mai potuto verificare il modo con cui le cellule vengono preparate, vi sono molti dubbi sulla reale natura di queste cellule e anche sulla possibilità di prelevarle in feti così piccoli.

In secondo luogo i benefici vanno valutati in modo rigoroso per non essere scambiati per un comprensibile ma ingannevole “avverarsi delle aspettative”.
Come spiegare i piccoli miglioramenti riscontrati e soprattutto come interpretare la grande richiesta di questo intervento da parte di disabili di tutto il mondo? La riduzione temporanea della spasticità evidenziata in 3 su 7 pazienti è stata osservata da altri ricercatori dopo interventi sul midollo, nel caso del nostro studio la spasticità è tornata come prima dopo solo 1 settimana. Alcuni piccoli miglioramenti (come per esempio la flessione del piede nel paziente che già camminava) possono essere messi in relazione al fatto che dopo l’intervento il paziente ha ripreso a fare un intenso esercizio fisico che prima aveva abbandonato. Fattori psicologici e culturali giocano poi un ruolo importante nella percezione soggettiva dei benefici ottenuti da una terapia. Per esempio spesso i pazienti sono convinti che alcune terapie sperimentali si possano fare solo all’estero perché proibite nel nostro paese a causa di leggi restrittive o di veti etici. Perciò l’aver creduto fortemente in una terapia innovativa li può portare a sovrastimare i reali benefici ottenuti. Anche il costo dell’intervento (come minimo 20.000 dollari) può influenzare la stima dei risultati raggiunti. Una delle famiglie di un soggetto operato ha dovuto raccogliere 50.000 dollari per pagarsi il viaggio, l’intervento e una infermiera personale. E’ evidente che questo tipo di investimento non può che portare ad una valutazione positiva dei risultati, quantomeno a pensare che comunque ne sia valsa la pena!

In terzo luogo bisogna ricordarsi che le regole non possono essere stabilite da chi pretende di aver fatto una scoperta. Sottrarsi alle regole condivise del mondo scientifico deve sempre destare sospetto. Huang ha sostenuto, in un’intervista, che l’uso di un gruppo di controllo sarebbe da lui considerato “non etico” e che se anche fosse legale, lui non lo farebbe mai.
Si dovrebbe piuttosto chiedere al dottor Huang se ritiene “etico” sottoporre dei soggetti pieni di aspettative a interventi molto costosi (non coperti da assicurazioni o dal servizio sanitario), potenzialmente pericolosi per la loro salute e soprattutto senza nessuna garanzia di efficacia, a parte quanto da lui dichiarato ma non sottoposto a verifica scientifica.

Il processo della ricerca è lento: chi lo dice ai malati?

Le associazioni dei pazienti e i medici sono chiamati ogni giorno a fronteggiare le, comprensibilmente, impazienti aspettative dei malati e a trovare il modo migliore per dare informazioni su come scegliere le terapie, anche quelle più controverse. Specie nei soggetti che soffrono di malattie croniche disabilitanti, dove una cura che riporti lo status precedente è impossibile, rimane sempre aperta una speranza che rappresenta un fertile terreno per proposte di ogni genere, anche irrazionali.
Le associazioni non devono rinunciare ad offrire una informazione onesta e razionale che contrasti le notizie entusiastiche che appaiono sui giornali o nei siti web. E lo devono fare appellandosi il più possibile alle regole scientifiche senza cadere in atteggiamenti autoritari e di condanna che potrebbero essere solo controproducenti.
Qualsiasi nuovo intervento, come il trapianto di cellule, richiede una valutazione oggettiva e dettagliata dei rischi e dei possibili benefici. Se la procedura non è condotta secondo criteri rigorosi standard bisogna avere il coraggio di sconsigliarla in modo deciso, convinti di fare il principale interesse del paziente.


Bibliografia

  • Cyranoski D. Paper chase. Nature 2005, 437: 810.
  • Dobkin BH et al. Cellular transplants in China: observational study from the largest human experiment in chronic spinal cord injury. Neurorehabil Neural Repair 2006; 20. Disponibile on line al link: http://nnr.sagepub.com/cgi/reprint/20/1/5
  • Anstett P. We have to overcome this hope barrier. Detroit Free Press, June 7, 2005.

 

Mariangela Taricco
Responsabile UO Recupero e Rieducazione Funzionale, Ospedale di Passirana di Rho

Inserito da redazione il Mer, 28/03/2007 - 16:41