I disegni sperimentali adattativi: come rendere intelligente una sperimentazione

Una sperimentazione clinica, generalmente, ha un duplice obiettivo: stabilire se il trattamento sperimentale ha un effetto sui pazienti coinvolti e, in seconda istanza, stimare il beneficio/danno arrecato da quel trattamento. Per raggiungere questo obiettivo il disegno sperimentale classico prevede di: coinvolgere un numero statisticamente adeguato di pazienti, rilevare l’indicatore di efficacia nei pazienti in studio ed infine svolgere l’analisi di tutti i dati raccolti.

La peculiarità del disegno classico è che nulla venga rivelato fino all’analisi finale e l’immagine di una scatola nera che verrà aperta solo a conclusione della sperimentazione può essere senz’altro utile In uno dei capitoli più importanti della statistica (1) (ne suggeriamo vivamente la lettura senza timori o pregiudizi a chiunque voglia appassionarsi di questa materia!) lo statistico Sir R.A.Fisher adotta proprio il disegno classico per dimostrare l’affermazione fatta da una signora che dice di essere in grado di riconoscere, sorseggiando una tazza di tè, se il latte è stato versato prima o dopo l’infuso di tè.

Figura n.1

Sono facilmente intuibili i limiti del disegno classico per la ricerca medica:

  1. non è eticamente accettabile sottoporre a rischi inutili i pazienti. Ad esempio, supponiamo che si voglia dimostrare e stimare l’attività di un farmaco antitumorale; l’indicatore di attività è la proporzione di pazienti la cui massa tumorale si riduce per effetto del farmaco antitumorale. Adottando il disegno classico si coinvolgeranno 25 pazienti e si considererà il farmaco dotato di attività interessante, quindi un farmaco degno di ulteriori ricerche, se si osserveranno almeno 5 pazienti la cui massa tumorale si è ridotta (i calcoli e le ipotesi statistiche dietro questi numeri sono volutamente non forniti in quanto del tutto irrilevanti per la nostra discussione!); supponiamo che dopo 12 pazienti coinvolti nella sperimentazione nessuna riduzione della massa tumorale sia stata osservata; la domanda etica generata dal disegno classico è la seguente: che senso ha coinvolgere altri 13 pazienti dopo una prima fase della sperimentazione così negativa?
  2. la ricerca medicavuole massimizzare l’informazione ottenuta dalla sperimentazione. Ad esempio se ho a disposizione un farmaco sperimentale che a livello molecolare inibisce i meccanismi di proliferazione delle cellule tumorali; possiamo certamente dimostrarne l’attività, intesa come capacità di arresto della crescita tumorale, in pazienti con caratteristiche eterogenee; tuttavia l’eterogeneità dei pazienti comporterà una diluizione dell’effetto del farmaco (in alcuni pazienti funziona, in altri no); le conseguenze negative di questa diluizione sono:
  •  la necessità di incrementare il numero di pazienti per rilevarne l’attività
  • il farmaco verrà somministrato anche a pazienti per i quali è inattivo;
  • nella fase successiva della ricerca, in cui si richiede di dimostrare il beneficio  clinico del farmaco (un prolungamento e/o un miglioramento della qualità di vita),  si coinvolgeranno ancora una volta pazienti con caratteristiche eterogenee da cui la necessità di coinvolgere più pazienti e l’incapacità di discriminare i pazienti per i quali il farmaco offre un beneficio; tutto questo perché non abbiamo individuato nella prima fase di ricerca quali sono i pazienti su cui il farmaco agisce.

Decisamente meglio è porsi come primo obiettivo della ricerca quello di individuare per quali pazienti l’attività del farmaco è interessante; ma questo obiettivo è difficilmente raggiungibile con il disegno classico a meno di coinvolgere un numero esorbitante di pazienti

  1. coinvolgere in modo poco opportuno i pazienti nella ricerca clinica. Ad esempio, se la malattia è rara, coinvolgere un paziente in una sperimentazione o anche solo in una fase della ricerca sperimentale su un specifico farmaco comporta sottrarre questo paziente alla possibilità di partecipare alla ricerca su un farmaco complementare o alla fase successiva di sviluppo del primo farmaco

       4. costi economici. Ad esempio, riprendendo l’esempio al punto 1, se dopo i 12 pazienti nei quali non ho osservato alcuna attività del farmaco, proseguo nel coinvolgimento di altri 13 pazienti, continuando così anche l’impegno economico previsto. Al contrario, un disegno adattativo utilizza i dati raccolti in corso di sperimentazione per modificare alcuni aspetti della sperimentazione senza ridurne la qualità (2); il termine ‘aspetto’ della sperimentazione va interpretato nel senso più generale possibile: numero di pazienti da coinvolgere, interruzione precoce della sperimentazione, criteri di eligibilità dei pazienti coinvolgibili, assegnazione al paziente di un trattamento sperimentale piuttosto che di un’altro, cambio degli indicatori biologici o clinici valutati, cambio dell’ipotesi statistica da dimostrare e qualsiasi altra scelta decisionale che il ricercatore ritiene utile applicare.La seguente immagine è senz’altro appropriata per comprendere la peculiarità di questo disegno ‘intelligente’ e risaltarne la differenza rispetto al disegno classico: paragoniamo la sperimentazione ad un treno in viaggio, gli aspetti della sperimentazione modificabili durante il viaggio a dei binari di una rete ferroviaria, i dati raccolti durante il viaggio ai criteri-scambi ferroviari con i quali verrà stabilito il percorso della sperimentazione-treno.

Figura n.2


Nella definizione fornita di disegno adattativo è presente un vincolo imprescindibile: la qualità della sperimentazione deve essere preservata; anche il termine qualità va interpretato nel senso più generale possibile: ad esempio le stime dell’effetto del trattamento sperimentale debbono essere veritiere ed accurate, il quesito clinico anche se modificato nel corso della sperimentazione deve rispondere ad una domanda posta dalla comunità scientifica, la riservatezza dei dati personali deve essere preservata nonostante si continui ad analizzare il dato raccolto. È  intuitivo che un percorso ferroviario disegnato prima di mettere in moto la sperimentazione-treno dovrebbe più facilmente preservare la qualità della sperimentazione anzichè modificare il percorso della sperimentazione-treno in base ad un’analisi non pianificata dei dati. Decenni di ricerca in campo metodologico sono stati interessati dal soppesare come un nuovo criterio decisionale possa influire sulla qualità della sperimentazione.  Quest’ambito di ricerca metodologica ha avuto e continua ad avere una direzione centrifuga: si è partiti dal ponderare criteri decisionali semplici per poi volgere la ricerca a criteri decisionali sempre più complessi.

I possibili vantaggi del disegno adattativo vanno trovati proprio nei limiti del disegno classico sopraindicati: maggiore protezione del paziente, massimizzare la risposta fornita dalla ricerca scientifica, rendere più opportuno il coinvolgimento dei pazienti nella ricerca clinica, ridurre il costo economico. Perché allora il disegno adattativo non è la panacea della ricerca medica ed in generale di quella scientifica? Per le seguenti controindicazioni:

  1. Gli studi adattativi sono efficienti se la realtà (che non conosciamo!!!) è fatta in un certo modo ma sono deleteri se la realtà è fatta in modo diverso. Riprendiamo l’esempio del farmaco antitumorale in cui sono coinvolti 25 pazienti secondo il disegno classico; se dopo 12 pazienti ho pianificato un’analisi intermedia utilizzando un disegno adattativo potrò senz’altro interrompere la sperimentazione non avendo osservato alcuna risposta tumorale; ma il prezzo da pagare con l’analisi ad interim prevista dal disegno adattativo è che se la sperimentazione prosegue dopo i 12 pazienti iniziali allora sarà necessario coinvolgere altri 23 pazienti anziché 13 come invece richiesto dal disegno classico. Questo per ragioni statistiche, di controllo dell’errore statistico. Supponiamo che anziché nessuna risposta tumorale avessi osservato 2 risposte tumorali; allora continuerei la sperimentazione fino al 35esimo paziente anziché al 25esimo paziente! In conclusione, se il farmaco è inefficace allora conviene adottare il disegno adattativo ma se il farmaco è efficace conviene adottare quello classico. Il punto cruciale è che a monte, cioè prima di iniziare la sperimentazione, ho l’incertezza sull’efficacia o meno del farmaco, altrimenti non sottoporrei a verificare sperimentale il farmaco in studio!!!
  2. Quesiti clinici forti richiedono il più delle volte disegni semplici; ad esempio se voglio stimare in maniera precisa l’attività del farmaco debbo coinvolgere tanti pazienti; non c’è disegno adattativo che tenga per fornire una stima accurata dell’attività del farmaco senza coinvolgere tanti pazienti; in questo senso i disegni adattativi sono spesso utili per generare o negare ipotesi scientifiche piuttosto che darne una dimostrazione rigorosa
  3. Occorre costruire la rete ferroviaria…in concreto prima di far partire la sperimentazione-treno occorre prevedere a quali scenari clinici-scambi ferroviari andrà incontro la medesima sperimentazione; complessi calcoli e simulazioni statistiche sono richiesti in fase di pianificazione della sperimentazione. Inoltre, in sede di divulgazione dei risultati, il lettore potrebbe essere privo di quegli strumenti necessari a capire il disegno e ad interpretare i risultati, inficiando quindi il buon uso della sperimentazione
  4. La pianificazione della sperimentazione prima del suo inizio non è sufficiente ad assicurarne la qualità. In corso d’opera possono essere introdotti distorsioni procedurali che ne minano la credibilità. Ad esempio la divulgazione di informazioni parziali sull’efficacia del trattamento sperimentale può indurre lo sperimentatore a modificare la propria prassi in corso di sperimentazione rendendo il dato complessivo fornito da essa illeggibile.

In conclusione i disegni adattativi possono incrementare l’efficienza di una sperimentazione clinica e rendere più ‘intelligente’ la ricerca scientifica; va però sottolineato che sono un puro strumento metodologico a disposizione del ricercatore e, come ogni strumento, è cieco: il faro del ricercatore deve essere il quesito clinico.

 

Luca Porcu
Unità di Statistica Computazionale
Laboratorio di Metodologia per la Ricerca di Biomedica
IRCCS-Istituto Mario Negri

 

Referenze:
(1)  
Capitolo n.2 del libro “The Design of Experiments”, Sir R.A.Fisher, 1935
(2)  
 Gallo P. et al. Journal of Biopharmaceutical Statistics, vol.16: 275-283, 2006

 

Ultimo aggiornamento: 06/06/2014

Inserito da Anna Roberto il Ven, 06/06/2014 - 11:46