Oncologia: una revisione di studi di non-inferiorità

Questo articolo riguarda una tema spinoso dell’oncologia: quello degli studi di non-inferiorità. Sia per gli addetti ai lavori sia per i non addetti un tema difficile da trattare perché riguarda aspetti clinici, metodologici e statistici intricati in modo complesso tra di loro. Per tutti i termini più specifici il lettore può farsi guidare anche dal glossario, non bisogna però demordere nella lettura perché questo tema è cruciale per la valutazione di tanti nuovi farmaci nonché per la discussione di come realizzare una ricerca che risponda ai bisogni dei pazienti.

Per cominciare…

• gli studi clinici di non-inferiorità confrontano due farmaci (o trattamenti) per valutare se il farmaco sperimentale (in genere quello nuovo) possa essere considerato “non peggiore” rispetto a quello standard preso come confronto (il cosiddetto comparatore)

• gli studi clinici di superiorità, utilizzati nella maggior parte degli studi clinici randomizzati e controllati, evidenziano un reale vantaggio in efficacia del trattamento sperimentale rispetto a quello di confronto, con l’obiettivo quindi di offrire ai pazienti una migliore opzione terapeutica per la cura della propria malattia

Gli studi clinici di non-inferiorità potrebbero comportare una possibile perdita di efficacia, che tuttavia può essere giudicata ancora accettabile poiché non rilevante dal punto di vista clinico.

Gli studi clinici di non inferiorità hanno l’obiettivo di dimostrare che un nuovo trattamento sia “non inferiore” rispetto al comparatore, stabilendo a priori una differenza massima - il cosiddetto ∆ di non inferiorità – e solo se la perdita in efficacia del nuovo farmaco è non inferiore rispetto alla differenza stabilita l’obiettivo è raggiunto e la non inferiorità dimostrata. [1]

A supporto di un disegno di non inferiorità dovrebbero esserci evidenze che il nuovo farmaco pur non superiore in efficacia, possa avere dei vantaggi dal punto di vista della “compliance” o del controllo della sintomatologia. Ad esempio, un nuovo farmaco potrebbe avere delle caratteristiche che ne facilitano la somministrazione, riducono i tempi di trattamento, controllano meglio i sintomi della patologia portando così ad un miglioramento della qualità della vita del paziente. In questi casi, si può essere disposti a perdere in efficacia, non in modo rilevante, per essere in presenza di un beneficio per il paziente.

Anche in presenza di tali condizioni, non tutta la comunità scientifica condivide l’uso di un disegno di non inferiorità, in quanto comporta rischi maggiori per i pazienti arruolati e necessita di maggiori accortezze nelle fasi di pianificazione, conduzione e interpretazione dei risultati. Vi è quindi un dibattito aperto sulla eticità di questi studi, soprattutto in patologie come quella tumorale in cui la non inferiorità può significare una più breve sopravvivenza.[2]

Inoltre, applicando un disegno di questo tipo, senza le dovute conoscenze e accortezze, si potrebbe amplificare l’errore utilizzando il farmaco “non-inferiore” come braccio di controllo in uno studio successivo di non-inferiorità, con il rischio di promuovere come efficaci dei farmaci con efficacia paragonabile al placebo o al non trattamento.[3] Per tutte le motivazioni descritte, l’uso di un disegno di non inferiorità comporta una profonda conoscenza del problema, del razionale e di altri specifici elementi metodologici.

Criticità in uno studio con disegno di non-inferiorità

Disegnando uno studio di non inferiorità devono essere considerati alcuni aspetti fondamentali:

- Giustificazione all’applicazione di un disegno di non-inferiorità: la scelta deve essere chiaramente giustificata nel razionale dello studio. Sulla base di ciò, deve essere esplicitamente riportato un indicatore secondario di beneficio clinico per il paziente, per il quale si presuppone di ottenere un vantaggio del farmaco sperimentale.

- La scelta del comparatore: è molto importante che il farmaco sperimentale venga confrontato con il migliore trattamento (“reference standard”) per la patologia oggetto di studio. Altrimenti si rischia di ottenere un risultato non applicabile nella pratica clinica, non riuscendo a quantificare l’efficacia reale del farmaco.

- La scelta del ∆ di non-inferiorità: il ∆ è la differenza in efficacia tra i due trattamenti giudicata non clinicamente rilevante. La scelta del ∆ è arbitraria e rappresenta una questione di massima rilevanza, in quanto, come è facile comprendere, essa influisce fortemente sul risultato dello studio.

- Giustificazione del ∆ (clinica e statistica): il margine di non inferiorità riportato nel lavoro deve sempre avere una giustificazione, non solo clinica, come sopradetto, ma anche di natura statistica. Tale valore sarà poi fondamentale nella pianificazione del progetto.

- Il calcolo della numerosità campionaria: il numero di soggetti da arruolare per poter valutare la non inferiorità del nuovo trattamento, del dipende anche e soprattutto dal margine di non-inferiorità stabilito; come regola generale di solito tale numerosità risulterà maggiore rispetto a quella di uno studio di superiorità.

- L’interpretazione del risultato:per interpretare il risultato ottenuto si deve considerare la stima dell’effetto e il rispettivo intervallo di confidenza. Questi devono essere valutati in relazione al ∆ di non-inferiorità, cioè la stima dell’effetto e il relativo intervallo di confidenza non devono eccedere il limite superiore del ∆.

La revisione sistematica degli studi di non inferiorità

Recentemente è stata conclusa una revisione sistematica per valutare - sulla base dei fattori descritti precedentemente - la qualità metodologica degli studi di non inferiorità in oncologia e verificare l’esistenza di fattori associati alla qualità degli stessi.

Nel lavoro sono stati considerati solo studi clinici in campo oncologico; in tale ambito le nuove terapie sono volte soprattutto al controllo della malattia così da prolungare la sopravvivenza dei pazienti; l’importanza di tale obiettivo rende la revisione ancora più rilevante. E’ stata indagata inoltre l’esistenza di possibili fattori associati alla qualità metodologica.

 

Dettagli sulla revisione

E’ stata effettuata una ricerca sistematica della letteratura scientifica pubblicata fino al 30 settembre2011 in tre database: Pubmed, Embase e Cochrane Library, con lo scopo di selezionare tutti gli articoli pubblicati riguardanti studi clinici in accordo ai seguenti criteri di inclusione da noi precedentemente stabiliti:
  1. studi clinici che confrontano trattamenti anti-tumorali
  2. studi clinici randomizzati e controllati
  3. studi clinici con disegno di non inferiorità o equivalenza
  4. studi clinici con un indicatore primario di tempo all’evento*

La ricerca ha selezionato 4264 articoli. Di questi, 1656 sono stati scartati perché doppi (presenti in più banche dati). Dalla lettura degli abstract dei 2608 articoli rimanenti, 2271 sono stati scartati perché non rispettavano i criteri di inclusione stabiliti. Gli altri 337 articoli sono stati scelti per essere letti interamente. Dalla lettura integrale del testo del lavoro è emerso che 242 studi non risultavano eligibili mentre 95 sono stati inclusi nell’analisi.

Una volta selezionati gli articoli da includere nella revisione, sono stati estratti i dati relativi alle caratteristiche generali del lavoro (anno di pubblicazione, data di inizio e di fine trial, tipologia di sponsor o promotore del progetto(profit/no-profit)….), alla patologia (sede del tumore, stadio del tumore (precoce/avanzato), tipo di trattamento (trattamento neoadiuvante-adiuvante/trattamento per fasi avanzati-metastatiche), al tipo di trattamenti a confronto (uno stesso farmaco con diversa schedula/trattamenti diversi)….), al disegno dello studio (presenza del confronto con placebo, motivazione della scelta del braccio di controllo, tipo di indicatore primario, calcolo della numerosità campionaria) ed infine ai risultati (tipo di analisi statistica effettuata, modalità di presentazione del risultato, coerenza delle conclusioni con i risultati presentati).

Sono state valutate le possibili associazioni tra alcune caratteristiche della metodologia e della modalità di descrivere i risultati con la tipologia di sponsor del progetto e l’anno di pubblicazione. Sono state inoltre effettuate analisi per verificare la possibile correlazione tra il ∆ di non inferiorità e le seguenti variabili: tipo di sponsor, anno di pubblicazione, tipo di trattamenti a confronto (uno stesso farmaco con diversa schedula/trattamenti diversi) e stadio del tumore (precoce/avanzato).

 

Dall’analisi effettuata si è rilevato che in ambito oncologico il numero di studi con disegno di non inferiorità è in crescita:

• gli studi classificati come “profit”, hanno utilizzato tale disegno per confrontare farmaci diversi e non uno stesso farmaco con una posologia o una modalità di somministrazione differente;

• una quota maggiore di studi no-profit aveva alla base del lavoro il presupposto che il farmaco sperimentale potesse offrire un vantaggio rispetto al controllo in qualità della vita, tossicità o controllo della sintomatologia. Solo un 36 % di studi ha ottenuto un risultato in grado di confermare il vantaggio presupposto;

• è stata riscontrata inoltre una quota rilevante di studi che non riportava nessuna giustificazione per il ∆ di non-inferiorità scelto

• sembra esserci un miglioramento nel tempo in relazione alla qualità metodologica degli studi di non-inferiorità. Infatti, quelli più recenti presentano ∆ più precisi, evitando così di perdere una quota rilevante di efficacia e risultano più corretti in relazione ai metodi statistici applicati;

• il 50% degli studi utilizza ancora un ∆ di non inferiorità ampio e un 10% di studi presenta discrepanze tra i risultati ottenuti e le conclusioni, rendendo ancora più complessa l’interpretazione.

 

Negli anni molto si è scritto per migliorare la qualità di questi studi; l’iniziativa più importante è stata quella del Consort group**, che nel 2006, consapevole della criticità dell’argomento, ha pubblicato una check-list volta a migliorare la trasparenza nel riportare i risultati e la correttezza metodologica di questi progetti.[4]

Dai risultati della revisione sistematica effettuata, sembra che, almeno in campo oncologico, tale iniziativa abbia avuto un impatto modesto. Ciò suggerisce la necessità di una maggiore attenzione nel processo di revisione e pubblicazione dei risultati di questo tipo di studi partendo dal presupposto che il farmaco sperimentale debba offrire dei vantaggi al paziente e non solo esporlo a maggiori rischi.

E. Biagioli, M. Monteforte
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri

Per saperne di più
1- Fleming TR. Current issues in non-inferiority trials. Stat Med 2008; 27: 317-332.
2- Garattini S, Bertele V. Ethics in clinical research. J Hepatol 2009; 51: 792-797.
3- Everson-Stewart S, Emerson SS. Bio-creep in non-inferiority clinical trials. Stat Med 2010; 29: 2769-2780.
4- Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG et al. Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: an extension of the CONSORT statement. JAMA 2006; 295: 1152-1160

Alcune definizioni:
*Definizione di indicatore di tempo all’evento: Indicatore che considera l’intervallo di tempo intercoso dall’inizio dell’osservazione, che negli studi randomizzati è rappresentato dalla randomizzazione, all’insorgenza dell’evento di interesse (es. progressione, recidiva….)
**Definizione di Consort group: Gruppo di esperti (medici, metodologi e editori in campo medico) che promuove iniziative volte a migliorare la qualità dei reports di studi clinici randomizzati e controllati. Il prodotto più importante di questo gruppo è il “Consort statement” (raccomandazioni da seguire nel riportare i risultati di un trial clinico).

Ultimo aggiornamento 22/6/2012

Inserito da Anna Roberto il Ven, 22/06/2012 - 13:35