Le statine non si negano più a nessuno?

Ridker PM et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-227.

L’idea di dare una medicina alle persone sane sembra un paradosso, ma rappresenta il sogno mai confessato di chi produce farmaci. E ci sono segnali che in qualche caso possa trasformarsi in realtà.

Come quando, lo scorso febbraio la FDA ha esteso le indicazioni all’impiego di un farmaco abitualmente utilizzato per controllare i livelli troppo elevati di colesterolo nelle persone a rischio di malattie cardiache o già cardiopatiche (si chiama rosuvastatina e fa parte della numerosa famiglia delle statine, i più diffusi farmaci ipocolesterolemizzanti) ai soggetti non malati di cuore e senza ipercolesterolemia.

In realtà questa possibilità era già stata ventilata nel 2008, dopo la pubblicazione su una prestigiosa rivista medica, il New England Journal of Medicine di uno studio il cui acrononimo è JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) – leggi su Partecipasalute Più statine per tutti?. Ma nel giro di un paio d'anni si è passati da una proposta basati sui risultati di una ricerca scientifica alla sua messa in atto nella pratica clinica. Il salto non è banale, non solo dal punto di vista concettuale, ma anche perché il mercato potenziale delle statine negli Stati Uniti, con i suoi 238 milioni di prescrizioni ogni anno, vale già tra i 15 e i 20 miliardi di dollari e vede l’ingresso di altri 6 milioni circa di candidati alla cura con un aumento annuale dei costi sanitari di 9 miliardi di dollari.

Oggi come nel 2008 si sono occupati della clamorosa questione sia la letteratura specializzata (recentemente una serie di articoli per gli addetti ai lavori è stata pubblicata sugli Archives of Internal Medicine) sia la stampa rivolta al grande pubblico. Le polemiche, ovviamente non mancano.

Un dibattito vivace

Paul Ridker, che lavora all’Università di Harvard a Boston ed è capofila dello studio JUPITER originale continua a sostenere le sue posizioni, ma gli si oppongono vari detrattori con numerosi argomenti. Tra questi, il francese Michel de Lorgeril è autore di una nuova analisi dei risultati di JUPITER. Rileva che il vizio di fondo, come spesso accade in casi come questo, è il conflitto di interesse con il coinvolgimento della azienda produttrice del farmaco nella conduzione dello studio. Correttamente dichiarano il conflitto 9 autori su 14, specificando che la loro ingerenza  si estende fino alla raccolta dei dati e al controllo delle sedi della sperimentazione, ma tale trasparenza non è sufficiente. E il peso del conflitto si vede nella condotta metodologica, a partire dall'interruzione anticipata dello studio, che ha come primo vantaggio quello di accelerare la pubblicazione dei dati e nello stesso tempo di ridurre i costi della ricerca, ma non solo.

L'interruzione anticipata dello studio

Il disegno dello studio prevedeva una durata di 4 anni (si voleva rilevare una riduzione significativa, intorno al 25%, della frequenza degli eventi gravi che in genere si associano alle malattie cardiovascolari come infarto, ictus e morte) e la sua interruzione sarebbe stato guidata dal verificarsi di un numero prestabilito di decessi sempre per cause cardiovascolari. Ma le cose sono andate diversamente con uno stop dopo soli 2 anni, cioè in occasione di una verifica in itinere dei risultati programmata a priori.

Ridker sostiene che il beneficio osservato utilizzando il farmaco nei sani era troppo clamoroso per poter attendere ancora e privare i pazienti dei vantaggi potenziali dell'assunzione. Questa è una giustificazione abusata dai ricercatori per interrompere arbitrariamente le sperimentazioni.

I suoi oppositori ricordano che l'interruzione anticipata di uno studio tende a sovrastimare i benefici di un trattamento e minimizzare gli effetti negativi e citano come prova una recente revisione su 515 studi sperimentali "troncati" di Bassler. Effettivamente in JUPITER, la riduzione degli eventi cardiaci, mortalità compresa, è davvero marcata e molto rapida nel suo verificarsi e sembrerebbe rientrare nella regola del too good to be true. Con questa espressione si descrive l’enfatizzazione del fenomeno studiato nelle prime fasi di uno studio sperimentale, a cui segue la sua attenuazione se non il suo annullamento proseguendo l’osservazione e la raccolta dei dati. In effetto anche nello studio Jupiter, se si rappresenta graficamente (con delle curve) la mortalità, si nota che nel gruppo che ha effettuato il trattamento è più bassa all’inizio ma tende poi a convergere con quella del gruppo di controllo. L’interruzione dello studio impedisce di seguirne fino alla fine l’andamento.

I punti interrogativi sugli esiti

Giocare sugli esiti, sui risultati più rilevanti da pubblicare, è un vecchio trucco che i ricercatori conoscono bene, ma anche i metodologi. Così, questi ultimi hanno notato subito che per giudicare l'efficacia della rosuvastatina si considerano alcuni esiti (come la necessità di un intervento alle coronarie o di un nuovo ricovero) che non riflettono fedelmente gli effetti del farmaco. Non è invece adeguatamente considerato ed esplicitamente riferito un dato in grado di misurarli con precisione, come la frequenza di morti improvvise da cause cardiache e di ictus.

Data la breve durata della sperimentazione, è poi difficile pronunciarsi sugli effetti a lungo termine del medicinale. Peccato che si stia parlando di una terapia destinata a essere assunta per anni o anche per tutta la vita e questo aspetto è ancora più delicato in presenza di un’indicazione non cosi stringente al trattamento, vale a dire in una cura non strettamente necessaria in persone non malate.

Se è vero che le statine non sono una classe di farmaci particolarmente pericolosa quanto a effetti indesiderati, non si possono ignorare quelli più comunemente descritti (danni al fegato e ai tessuti muscolari) né dimenticare che nello stesso studio JUPITER viene segnalato un lieve aumento dei casi di diabete nel gruppo di trattamento.

Le altre cose che non vanno

Come se non bastasse, JUPITER ha il difetto di utilizzare la proteina C-reattiva (PCR) che si dosa nel sangue ed è un indicatore non specifico di infiammazione al pari della forse più nota VES, per selezionare i candidati al trattamento con rosuvastatina e deciderne l’efficacia. E' un po' come osservare qualcosa attraverso una serie di specchi riflessi anziché direttamente, un punto di vista un po' troppo ingannevole. Mentre non si guarda, come già detto, agli eventi più in diretta relazione con gli effetti del farmaco prime fra tutte le morti improvvise. Tra l'altro la PCR è fisiologicamente più alta nelle donne che negli uomini, ma non è chiaro se lo studio abbia tenuto conto di questa variabile potenzialmente confondente nella valutazione dei risultati.

La superficialità di questo approccio al problema è confermata dal fatto che nessuno si preoccupa, come sarebbe più corretto scientificamente, di definire, al di là della riduzione della PCR, il meccanismo con cui il farmaco testato eserciterebbe le sua azioni protettive sul cuore.

Oltre tutto si rischia di trasmettere un messaggio sbagliato sulla salute, presentando l'assunzione di una compressa come alternativa alla prevenzione cardiovascolare basata sulla modifica degli stili di vita (alimentazione, attività fisica, fumo, alcol). Senza verificare che il farmaco controlli il rischio anche in chi continua con le proprie abitudini non corrette.

Come suonano le altre campane

Lo studio JUPITER continua a essere una voce fuori dal coro, l'unico a dimostrare un beneficio di una statina data ai sani. Già lo si era detto nel 2008, ma a due anni di distanza lo chiarisce con maggiore forza la revisione sistematica di Ray et al.  Essa ha il pregio di considerare unicamente le sperimentazioni condotte a titolo preventivo in soggetti senza segni di malattia (prevenzione primaria), isolandole da quelle effettuate su persone con storia di malattia cardiovascolare. Ne ha individuate 11, pubblicate tra il 1970 e il 2009, che hanno coinvolto  complessivamente 65.229 partecipanti nel corso di un periodo di osservazione medio 3,7 anni, un tempo forse troppo breve per giudicare gli effetti di un trattamento da prescrivere vita natural durante (ma JUPITER è stato interrotto ben prima). La revisione ha concluso che l'uso delle statine in una popolazione a rischio elevato non riduce significativamente il rischio di mortalità per tutte le cause (rapporto tra rischi 0,91). Non ha inoltre trovato alcuna relazione neppure tra l'entità della riduzione dei livelli di colesterolo LDL, quello cattivo insomma, passati in media da 139 mg/dl a 89 mg/dl, e la mortalità.

Come orientarsi tra tanti pro e contro nella pratica clinica?

A questa difficile domanda non sembrano trovare soluzione né l’articolo di Kaul et al né l’editoriale di Green. Dal primo traspare la preoccupazione per la citata autorizzazione della FDA, che rappresenta un precedente e ha già avuto seguito. Anche la CCS (Canadian Cardiovascular Society) ha recepito nelle proprie linee guida per la prevenzione cardiovascolare l'indicazione all’impiego della rosuvastatina negli adulti a rischio moderato di malattia.

L’editoriale lascia la risposta aperta, perché “c'è ancora molto che non sappiamo” ma riprendendo una frase dell’umorista americano Josh Billings “il problema non è tanto quello che sappiamo, quanto quello che crediamo di sapere e non corrisponde a verità”.

Hlatky MA. Expanding the orbit of primary prevention - Moving beyond JUPITER. N Engl J Med 2008;359:2280-2.
Green LA. Cholesterol-lowering therapy for primary prevention. Still much we don’t know. Arch Int Med 2010;170:1007-8.
Ray KK, et al. Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention – A meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65 229 participants. Arch Int Med 2010;170:1024-31.
de Lorgeril M, et al. Cholesterol lowering, cardiovascular diseases, and the rosuvastatin-JUPITER controversy – A critical reappraisal. Arch Int Med 2010;170:1032-6.
Kaul S, et al. By Jove! What is a clinician to make of JUPITER? Arch Int Med 2010;170:1073-7.
Bassler D, et al; STOPIT-2 Study Group. Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis. JAMA. 2010;303:1180-7.

Ultimo aggiornamento 25/11/2010

Maria Rosa Valetto

Inserito da Maria Rosa Valetto il Gio, 25/11/2010 - 18:51

Grazie

Finalmente dr.ssa Valletto, qualcuno che scrive in modo chiaro e comprensibile anche a noi cittadini.

La ringrazio!

La invito a visionare questo indirizzo mail in modo che possa rendersi conto di quante persone circolino ancora con palesi interessi conflittuali.

Veda i commenti di "possibili"dottori che rispondono a mie considrazioni con una violenza sinonimo di conflitto!

http://saluteinternazionale.info/2010/09/l%e2%80%99agenzia-europea-del-farmaco-solo-una-questione-di-trasparenza/#comment-1406