Un trial tira l'altro

Fonte
Ioannidis JPA. JAMA 2005; 294: 218

Più di un terzo degli studi su nuove cure è smentito in seconda battuta da ricerche successive. Una recente indagine pubblicata sul Journal of American Medical Association ha preso in considerazione 49 importanti studi clinici, di cui 45 avevano dimostrato l’efficacia di nuovo trattamento. Di questi 45:

  • 20 hanno avuto conferme da studi successivi;
  • 7 sono stati contraddetti da studi migliori dal punto di vista statistico;
  • 7 sono stati ridimensionati (l’efficacia non è stata confermata con la stessa forza);
  • 11 non sono stati messi alla prova con successivi studi.

In particolare sono stati ribaltati i risultati di tre importanti trial sulla terapia ormonale sostitutiva in menopausa e tre sulla addizione di vitamina E nella normale dieta alimentare: il beneficio mostrato nei primi studi da questi interventi nel ridurre disturbi cardiovascolari si è trasformato, negli studi successivi, addirittura nel contrario: un danno proprio per cuore e vasi.

Questo andamento apparentemente contraddittorio della ricerca scientifica non può stupire il lettore di una rubrica sull’incertezza in medicina: è inatteso solo per chi intende la medicina come una scienza esatta o quasi) in cui l’ultimo risultato ricapitola i precedenti e traccia la direzione verso la verità.

Come bisogna comportarsi quindi a fronte di queste frequenti contraddizioni della ricerca? Una terapia deve seguire l’andamento sussultorio delle pubblicazioni scientifiche: proposta o bloccata a seconda dei risultati dell’ultimo trial? Non necessariamente. Anzitutto una buona regola generale sconsiglia di adottare un nuovo farmaco uscito bene dalla sua prima prova così come di abbandonare un farmaco collaudato dopo un singolo esito negativo giunto in coda a una serie di risultati positivi.
In secondo luogo per valutare serenamente gli annunci di nuove speranze e clamorose smentite bisogna tener conto di almeno tre importanti elementi:

  1. La probabilità dell’ipotesi iniziale fa la differenza
  2. Gli studi non sono tutti uguali: lo sponsor ha il suo peso (negativo )
  3. L’ultimo studio non butta a mare i precedenti

1. La probabilità dell’ipotesi iniziale fa la differenza
Quando si progetta una ricerca si stima con quale frequenza sarà osservato l’evento che si sta studiando (cioè la sua probabilità), quindi si mette alla prova questa stima (l’ipotesi dello studio) osservando quanto è conforme con la realtà. Una ipotesi molto probabile sulla base di quanto è già noto non sarà ridimensionata da un singolo risultato negativo così come una ipotesi poco probabile non viene molto rafforzata da un solo risultato positivo. Ecco perché un singolo trial non può chiudere una questione.

2. Gli studi non sono tutti uguali
I trial hanno pesi diversi. Possono essere costruiti più o meno bene a seconda delle caratteristiche del campione di popolazione che si sceglie di osservare; della grandezza di questo campione; della lunghezza del periodo di tempo in cui la popolazione sottoposta a studio è stata seguita.
Esiste anche un altro elemento, esterno alle argomentazioni prettamente scientifiche, che influisce sul risultato e sulla sua interpretazione: lo sponsor del trial.
L’azienda che produce un farmaco conduce anche gli studi che consentono la sua approvazione e commercializzazione: è noto che questi studi producono più spesso risultati favorevoli alla nuova terapia.
Questi esiti sono da accogliere con prudenza: spesso infatti gli studi con esito negativo non vengono nemmeno pubblicati e quelli positivi possono essere costruiti ad arte per facilitare il raggiungimento dello scopo.
Si può far valere in generale il principio della «presunta inefficacia»: l’uso di una nuova cura, specie se ne esiste una analoga di efficacia provata e con buon rapporto rischi benefici, deve essere sostenuta da fondate ragioni, dimostrate oltre ogni ragionevole dubbio.
Per questo motivo non sono sufficienti i primi risultati positivi: sono necessari successivi studi indipendenti e metanalisi che ricapitolino i risultati precedenti.
Sulla bilancia i risultati negativi, insomma, dovrebbero pesare di più di quelli positivi, qualora ottenuti in studi sponsorizzati dall’azienda produttrice.
L’effetto è una compensazione dell’inevitabile enfasi con cui il produttore magnifica la propria merce.

3. L’ultimo studio non butta a mare i precedenti
Enfatizzare l’ultimo studio pubblicato induce a pensare che la scienza proceda a zig zag, come se il risultato più recente indicasse la nuova via da seguire.

Di norma gli studi clinici che mettono alla prova i nuovi farmaci sono indipendenti l’uno dall’altro. Sono costruiti per popolazioni differenti, con dosaggi differenti e obbiettivi differenti. E’ possibile osservare differenti risultati. In più tutti questi trial lasciano sempre spazio ad ambiti di incertezza, più o meno grande a seconda della loro buona fattura .

Ciò che deve essere considerato quindi è l’insieme dei risultati conseguiti: il succedersi di nuove ricerche, più che tracciare un percorso a zig zag, conduce a una progressiva messa a fuoco dell’oggetto che si osserva, a una riduzione dell’ambito di incertezza.

A chi spetta l’ultima parola?
Se un singolo trial non ha, da solo, la forza di chiudere una questione,aA questo scopo sono state pensate le cosiddette «metanalisi», cioè rassegne che raccolgono i risultati di tutti i trial precedenti, li confrontano e possono, se non dare un giudizio definitivo, indicare la tendenza positiva o negativa di un farmaco. Ogni volta che si aggiunge un trial si può ridurre l’ambito di incertezza: più risultati si sommano e si confrontano, più precise sono le indicazioni sull’efficacia di un nuovo farmaco.

Sergio Cima, Roberto Satolli

Inserito da redazione il Ven, 29/07/2005 - 00:00