Sono tutte le ricerche condotte sull’uomo e possono essere: sperimentali; osservazionali.
Sperimentare vuol dire “perturbare” la natura in contesti controllati introducendo un intervento. Nel passato, bastava applicare i nuovi interventi per osservare grandi e inequivocabili effetti (vedi Pasteur e Fleming). Oggi, con l’aumento di malattie croniche dovuto anche ai miglioramenti delle condizioni di vita nei paesi sviluppati e all’aumento di vita media, è più difficile ottenere “grandi” miglioramenti attraverso singoli trattamenti medici. Per valutare se il cambiamento osservato sia attribuibile a un intervento determinato (e non al caso, all’errore o ad altro intervento) è necessario quindi condurre studi che prevedano un campione adeguato, un trattamento di confronto e procedimenti per evitare l’azione di bias e confonditori dei risultati. Il modello di riferimento è lo studio clinico controllato randomizzato (vedi sotto). La semplice osservazione non è sufficiente per documentare per esempio il valore di un farmaco: bisogna accumulare una serie di prove che derivano da esperimenti scientifici che permettano di dare un giudizio basato su esperienze ripetibili e verificabili. A seconda di quando viene disegnato lo studio rispetto a quando si è verificata la condizione che viene indagata, gli studi si dividono in: prospettici; retrospettivi.
Gli studi prospettici valutano gli effetti di un intervento identificando le persone in base a una condizione di rischio o a un’esposizione presente al momento dell’inizio dello studio, e seguendole nel tempo per osservare gli esiti (outcome) dell’intervento stesso.
Gli studi retrospettivi misurano eventi accaduti in un periodo precedente rispetto al disegno dello studio. Uno studio retrospettivo è solitamente meno affidabile di uno studio prospettico, perché nello studio prospettico le caratteristiche dei soggetti inclusi, i dati raccolti e gli esiti misurati sono definiti prima dello svolgimento dello studio e sono pianificati; in definitiva, i dati vengono raccolti in modo da ottenere un buon livello di qualità, cosa non garantita dagli studi retrospettivi, in cui i dati a disposizione sono stati raccolti prima del disegno dello studio.

Gli studi sperimentali sono sempre prospettici. Si distinguono per il disegno, che può prevedere la presenza o meno dei seguenti elementi.

• Un gruppo di controllo: i partecipanti allo studio vengono divisi in due o più gruppi. Uno riceve il farmaco in sperimentazione, l’altro un farmaco già in commercio o un placebo con cui viene confrontato il trattamento in sperimentazione. I controlli possono essere paralleli (contemporanei) o storici (il confronto avviene tra due gruppi separati nel tempo). Gli studi sperimentali possono non prevedere un gruppo di controllo (per esempio gli studi oncologici di fase 2 spesso non hanno gruppo di controllo).
  
• Randomizzazione: i partecipanti vengono divisi nei due gruppi (intervento e controllo) in modo casuale.
  
• Mascheramento (cosiddetto cieco), che può essere singolo, doppio, triplo: né il paziente né il medico sperimentatore conoscono a che gruppo è assegnato ciascun singolo paziente (doppio cieco); oppure solo il paziente o solo il medico non sa a che gruppo è stato assegnato il paziente (singolo cieco); infine è possibile che né il medico, né il paziente, né chi elabora i dati conoscano l’assegnazione del paziente al gruppo. Lo studio di riferimento per provare l’efficacia di un farmaco è lo studio clinico con gruppo di controllo parallelo e assegnazione casuale dei partecipanti nei due gruppi (randomizzazione). In questo tipo di studi (clinici controllati e randomizzati) i partecipanti ricevono in modo casuale il trattamento sperimentale o il trattamento di controllo. Gli studi possono essere in aperto, quando paziente, medico e chi analizza i dati conosce quale farmaco si sta usando e a quale dose, oppure possono essere condotti in "cieco" (anche detto mascheramento) cioè senza sapere chi sta ricevendo un trattamento sperimentale o meno. E’ un tipo di studio valido, riduce i fattori che possono alterare i dati.

Non viene condotto nessun intervento dall’esterno sulla condizione in studio, ma viene semplicemente osservato il corso degli eventi. Gli studi osservazionali possono essere di diversi tipi:

• studio caso controllo: la selezione del campione viene fatta in base alla malattia; si osservano un gruppo di persone con una malattia o condizione (detti casi) rispetto a un altro gruppo della stessa popolazione che non ha quella malattia o condizione (detti controlli), per identificare eventuali associazioni tra la malattia o condizione in studio e fattori di rischio particolari. Suggerisce alcune cause possibili della malattia.
  
• studio di coorte: la selezione del campione viene fatta in base all’esposizione o meno a un fattore di rischio. Lo studio segue nel tempo l'evoluzione di un gruppo di persone identificate chiaramente in base a determinate caratteristiche (coorte). Vengono confrontati gli esiti delle persone all’interno della coorte, che vengono poi messi in relazione alla loro esposizione a interventi o fattori specifici. Uno studio di coorte prospettico definisce il gruppo di partecipanti e lo segue nel tempo. Uno studio di coorte retrospettivo (o storico) identifica i soggetti da dati del passato e li studia dal periodo a cui risalgono i dati al presente. E’ uno studio più valido del precedente. Gli studi osservazionali di coorte possono essere sia prospettici sia retrospettivi; gli studi caso controllo sono solitamente retrospettivi.