I conflitti d'interesse nella sperimentazione clinica

Il tema dei conflitti di interesse in campo medico è ampiamente discusso nel libro Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza di Marco Bobbio (Einaudi 2004), da cui questo testo prende spunto. In termini generali, possiamo dire che "si verifica un conflitto di interessi quando ci si trova in una condizione nella quale il giudizio professionale riguardante un interesse primario - la salute di un paziente o la veridicità dei risultati di una ricerca - tende a essere influenzato da un interesse secondario come il guadagno economico o un vantaggio personale". Questa definizione ribadisce il concetto che il conflitto di interessi non è un comportamento, ma una condizione. Perché si verifichi una condizione di conflitto di interessi è sufficiente che esista un legame in grado di compromettere l'indipendenza del ricercatore: è sull'improprietà dell'influenza esterna, e non sul risultato che da quel rapporto deriva, che si misura il conflitto.

Il mondo della ricerca è indipendente?

La ricerca scientifica ha bisogno di finanziamenti che solo in piccola parte provengono da istituzioni pubbliche. I maggiori finanziatori sono le industrie che producono farmaci, ma anche dispositivi medici, reagenti, strumentazioni diagnostiche e materiale di consumo, alle quali interessa principalmente studiare e sviluppare i propri prodotti. In Italia la situazione peraltro grama della ricerca è fortemente sbilanciata a favore degli sponsor privati.

Le vicende ben documentate sull'influenza dell'industria dei confronti della ricerca sono rare, sebbene, secondo uno studio condotto dalla rivista JAMA, il 28 per cento dei 2000 medici intervistati abbia ammesso di aver firmato contratti in cui erano obbligati a passare attraverso il consenso della casa farmaceutica per la pubblicazione di articoli. Quindi si tratta di una pratica diffusa, che conosce forme più o meno esplicite di controllo e manipolazione.

Le forme di controllo sulla ricerca

Il controllo diretto della pubblicazione delle ricerche da parte dell'industria è un metodo un po' grossolano. E' una sorta di infanticidio di un prodotto che è nato diverso da come se lo aspettava il genitore-sponsor.

Vi sono in realtà altri modi per pilotare gli esiti delle ricerche cliniche:
1. Interrompere la ricerca
2. Sperimentare in modo limitato
3. Addomesticare la metodologia
4. Modulare la pubblicazione

La presa di coscienza dei conflitti d'interesse

Il dibattito sui conflitti di interessi è cominciato negli anni ottanta nei paesi anglosassoni, incentrandosi soprattutto sul rapporto dei medici con gli informatori scientifici. Negli anni novanta i direttori delle riviste più importanti si resero conto che gli articoli che pubblicavano non sempre esprimevano solo il punto di vista dei ricercatori che lo firmavano, ma potevano trasformarsi nel megafono non dichiarato di chi finanziava il progetto.

La prima rivista che adottò misure per rendere esplicito ogni conflitto di interessi fu, molto in anticipo sulle altre, il New England Journal of Medicine nel 1984, seguito da Science nel 1992; The Lancet nel 1994 e Proceedings of The National Academy of Science nel 1996 Infine, nel 2001, è stato compiuto un passo fondamentale in questo processo: dodici riviste scientifiche hanno pubblicato contemporaneamente un editoriale congiunto nel quale chiedono ai ricercatori di dichiarare in dettaglio il proprio ruolo e quello dello sponsor nello studio.

L'obiettivo dei direttori era quello di contrastare l'abitudine, diffusa tra i ricercatori, di firmare contratti nei quali le aziende si definiscono proprietari dei dati, imponendo un protocollo di ricerca al quale attenersi. La preoccupazione per le ricerche sponsorizzate non deriva da sfiducia nei confronti dei finanziatori, ma dalla crescente tendenza di sostituirsi al ruolo che i ricercatori dovrebbero poter svolgere liberamente e senza condizionamenti.

E l'Italia?

In seguito a questa iniziativa un gruppo di ricercatori italiani ha preparato un appello, sottoscritto da molte società scientifiche e ha organizzato un incontro-dibattito, avvenuto il 17 maggio 2001 a Roma presso l'Istituto Superiore della Sanità, sul problema dell'integrità della ricerca scientifica. Questo incontro ha segnato la nascita ufficiale del CIRB (Coordinamento per l'integrità della ricerca biomedica): composto da ricercatori e società medico-scientifiche, il gruppo si è posto l'obiettivo di diffondere anche in Italia i principi espressi in quell'editoriale e di allargare il dibattito.

Da quella iniziativa è nato un sito web (http://www.cirb.it), sono state avviate inchieste sulle società medico-scientifiche, sui giornalisti scientifici e sui direttori generali delle aziende ospedaliere, per capire lo stato di presa di coscienza e per stimolare la riflessione.

I registri dei trial

Per contrastare la tendenza a non pubblicare i risultati negativi è stata avanzata da più parti la proposta di istituire un registro ufficiale delle ricerche che vengono avviate (in inglese, trials), in modo che sia possibile tenerne traccia. Viene stimato, infatti, che sia possibile rintracciare solo la metà delle ricerche svolte nel mondo.

La banca dati di letteratura medica più completa, MEDLINE, conserva solo gli articoli delle riviste che recensisce, quasi tutte in inglese. Per colmare il vuoto lasciato da una schedatura parziale la Cochrane Collaboration ha lanciato una campagna di ricerca manuale, che grazie all'azione di volontari che ha scartabellato tutti i fascicoli di oltre 2200 riviste, a partire dal 1948, ha permesso di recuperare oltre 350.000 trial clinici contro i 229.000 di MEDLINE.

Resta tuttavia il problema delle ricerche interrotte o i cui risultati non vengono mai pubblicati. Un compito fondamentale di monitoraggio spetta senza dubbio ai comitati etici che le hanno approvate; l'eticità di una ricerca non è garantita infatti solo da un protocollo adeguato, ma anche da una conduzione conforme al protocollo e dalla pubblicazione dei risultati.

L'Osservatorio nazionale sulla sperimentazione clinica dei medicinali

L'Italia è il primo paese in Europa ad aver istituito un Osservatorio che ha lo scopo di "garantire la sorveglianza epidemiologica sulle sperimentazioni condotte in Italia e l'obiettivo di monitorare l'andamento qualitativo e quantitativo della ricerca sui farmaci".

L'Osservatorio ha attivato un registro informatizzato nel quale vengono raccolti i dati riguardanti tutte le ricerche approvate dai comitati etici locali. L'iniziativa è molto interessante, purtroppo, nonostante l'informazione sia su rete locale, solo coloro che sono autorizzati a inserire i dati possono accedervi, minando in questo modo uno dei principi ispiratori del progetto: consentire ai ricercatori come anche alle associazioni di pazienti di valutare quali ricerche si concludono e dove vengono pubblicati i risultati.

 

Ricerca biomedica e sponsor: qualche dato per l'Italia

I dati relativi all'Italia sono riportati nel Bollettino dell'Osservatorio Nazionale sulle Sperimentazioni Cliniche. Delle 1.899 sperimentazioni approvate dai comitati etici locali nel periodo che va dal primo gennaio 2000 al 30 giugno 2003:
  • 1474 (77.6 per cento) sono sponsorizzate da industrie farmaceutiche
  • 163 (8.6 per cento) da ASL o aziende ospedaliere
  • 144 (7,6 per cento) da istituti di ricerca e cura a carattere scientifico pubblici o privati
  • 70 (3,7 per cento) da associazioni scientifiche
  • 32 (1,7 per cento) da università
  • 10 (0.5 per cento) da enti di ricerca
  • 4 (0.2 per cento ) da fondazioni
  • 2 (0.1 per cento ) da enti governativi
Nonostante che gran parte della ricerca sia finanziata da privati, in Italia le industrie investono meno in ricerca rispetto agli altri paesi europei: 769 milioni di euro nel 2001, un investimento pari al 7,2 per cento del fatturato farmaceutico interno (ben al di sotto della media dell'Unione europea, pari al 23,8 per cento). Rispetto al prodotto interno lordo, i finanziamenti per la ricerca sono pari allo 0,06 per cento, in confronto a una media europea dello 0,19.

L'indagine CIRB

Una prima indagine sul conflitto d'interesse nella ricerca biomedica in Italia è stata condotta dal CIRB (Coordinamento per l'integrità della ricerca biomedica (LINK CIRB), che ha inviato un questionario a tutte le società scientifiche italiane. Su 99 associazioni contattate solo 42 hanno risposto all'iniziativa, questi i dati raccolti:
  • il 90 per cento delle associazioni dichiara di rifiutare il patrocinio di una ricerca se i ricercatori non dispongono della proprietà dei dati o se lo sponsor pone il veto alla pubblicazione dei risultati;
  • il 33 per cento prevede che i soci che svolgono incarichi associativi debbano esplicitare eventuali conflitti di interesse;
  • il 24 per cento prevede criteri di incompatibilità tra cariche associative e l'esistenza di rapporti economici con le industrie;
  • il 62 per cento rende esplicito che i relatori dei simposi finanziati sono scelti autonomamente dallo sponsor;
  • il 20 per cento richiede ai relatori di questi congressi di dichiarare eventuali conflitti di interesse;
  • Il 21 per cento delle riviste ufficiali della società richiede agli autori che inviano un articolo di esplicitare eventuali conflitti di interesse
  • Il 26 per cento richiede l'esplicitazione di eventuali conflitti d'interesse tra coloro che vengono chiamati a predisporre le linee guida ufficiali della società scientifica;
  • Il 17 per cento pubblica l'elenco dei conflitti d'interesse con la versione ufficiale delle linee guida.
I risultati di questa indagine mostrano una tendenza alla presa di coscienza della questione del conflitto d'interesse, ma una scarsa sensibilità nei confronti di potenziali condizioni personali di conflitto d'interesse. La discrepanza tra l'elevato tasso di risposte affermative che riguardano l'indipendenza nel patrocinio della ricerca o lo svolgimento delle ricerche in proprio, e il basso tasso di risposte affermative alle domande riguardanti l'esplicitazione dei conflitti di interesse dei soci che svolgono incarichi associati, dei medici che pubblicano articoli sulla rivista sulla rivista della società o che vengono incaricati di stendere le linee guida testimonia probabilmente un atteggiamento tollerante nei confronti dei conflitti di interesse dei singoli appartenenti a queste organizzazioni.

 

Conflitti d'interesse: i casi

Il caso levotiroxamina
tati Uniti, 1987. L'azienda farmaceutica Boots, che produce la levotiroxamina (un farmaco per il trattamento dell'ipotiroidismo) e la commercializza con il nome di Synthroid, commissiona una ricerca per dimostrare la superiorità del proprio farmaco rispetto ai tre generici.
a ricerca, affidata alla ricercatrice Betty Dong dell'Università della California, a San Francisco, mostra che i prodotti bioequivalenti : la Boots cerca allora di impedire la pubblicazione dei risultati, mettendone in dubbio la veridicità. Appurato da un'indagine dell'università che nessuna irregolarità è stata commessa, Betty Dong invia il proprio manoscritto al Journal of the American Medical Association (JAMA). Una settimana prima della pubblicazione, però, chiede la sospensione della stampa: nel contratto stipulato con la Boost, infatti, era prevista una clausola che impediva la pubblicazione dei dati senza la preventiva approvazione della casa farmaceutica.
a vicenda si conclude nel 1997, quando viene svelata dal Wall Street Journal. L'articolo di Betty Dong può essere finalmente pubblicato e la casa farmaceutica Knoll (che nel frattempo ha acquistato la Boots), viene condannata a pagare 83 milioni di dollari ai pazienti che negli anni avevano pagato il prodotto più caro, ignari dell'equivalenza con i farmaci generici.

Il fumo passivo fa male?
ue ricercatori si sono posti il problema di verificare se l'industria del tabacco sia in grado di influenzare i dati delle ricerche. Hanno analizzato 106 ricerche nelle quali veniva valutato l'effetto del fumo passivo e hanno chiesto ai ricercatori se avevano qualche legame di tipo economico con l'industria del tabacco. Come si legge nell'articolo pubblicato nel 1998 su JAMA, il 94 per cento degli articoli scritti da autori che avevano legami con l'industria del tabacco concludeva che il fumo passivo non è pericoloso, mentre giungeva a simili conclusioni solo il 13 per cento dei ricercatori indipendenti.

Lo studio ALLHAT
risultati dello studio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Attack Trial) sono stati pubblicati su JAMA nel dicembre 2002. La ricerca è stata finanziata da un organismo statale americano (il National Hearth, Lung and Blood Institute - NHLBI) ed è nata nel 1994 allo scopo di confrontare l'efficacia di tre farmaci antipertensivi: un diuretico (il clortalidone), un ACE inibitore e un calcioantagonista. Lo studio ha rilevato che la mortalità e la frequenza di infarto sono uguali nei tre gruppi di trattamento. Il diuretico, fra i tre il meno recente e più economico, si è però dimostrato più efficace nel prevenire l'ictus combinato, lo scompenso e l'insufficienza cardiaca. Lo studio, per le sue rilevanti conseguenze sul piano terapeutico ed economico non ha mancato di sollevare polemiche e dibattiti, e ha mostrato per l'ennesima volta l'importanza strategica di una ricerca indipendente, come quella di ALLHAT.

 

Note bibliografiche

- Marco Bobbio, Giuro di esercitare la medicina in libertà e indipendenza, Einaudi, 2004
- www.cirb.it. Il sito del CIRB, Coordinamento per l'Integrità della Ricerca Biomedica, nato per promuovere la salvaguardia della qualità e l'indipendenza della ricerca clinica. Oltre alla possibilità di aderire all'iniziativa, nel sito si trovano news, recensioni e link a siti sul conflitto di interesse.
- http://oss-sper-clin.sanita.it/. Il sito dell'Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei medicinali, nel quale è possibile trovare tutta la normativa di riferimento per le sperimentazioni cliniche, i dati relativi ai comitati etici locali e ai centri privati. Ai dati relativi alle sperimentazioni accedono invece solo gli utenti registrati.

Marco Bobbio, Simona Calmi

Ultimo aggiornamento 2/2/2007

Inserito da redazione il Ven, 02/02/2007 - 16:12