Rosiglitazone: quegli infarti sfuggiti all'FDA

Fonte
Nissen SE et al. N Engl J Med 2007; 356: 2457.

Il 21 maggio sul New England Journal of Medicine, Steven Nissen e Kathy Wolski, cardiologi al Dipartimento di medicina cardiovascolare della Cleveland Clinic, Ohio, pubblicano una ricerca in cui dall’analisi di 42 studi clinici emerge che il rosiglitazone, un farmaco contro il diabete di tipo 2 prodotto da GlaxoSmithKline, è associato a un significativo incremento nel rischio di infarto al miocardio (+43%) e di morti per cause cardiovascolari (Nissen 2007).
Nello stesso numero del NEJM, in un editoriale, Bruce Psaty e Curt Furberg dichiarano che il rosiglitazone rappresenta un considerevole fallimento nei processi di uso e approvazione di farmaci negli USA (Psaty 2007).

Le risposte dell’FDA e di Glaxo non tardano a venire. Nella stessa giornata, una news sul sito dell’agenzia americana rivela che essa era a conoscenza di potenziali questioni riguardanti la sicurezza di rosiglitazone, in particolare in merito a un significativo incremento nel rischio di infarti e morti, ma che questi dati contrastavano con i risultati di altri trial clinici.
Inoltre emerge che di recente Glaxo aveva fornito all’FDA una metanalisi di 42 trial clinici controllati randomizzati che suggeriva che pazienti che avevano ricevuto rosiglitazone per brevi periodi potevano avere un incremento del 30-40 per cento nel rischio di infarto o altri eventi avversi di natura cardiaca.
L’FDA dunque sapeva, ma in attesa di dati inequivocabili, ha preferito non prendere provvedimenti.

GlaxoSmithKline, da parte sua, la stessa mattina, risponde all’articolo del NEJM, mettendo in dubbio l’efficacia del metodo usato dai ricercatori ed evidenziando che i trial clinici a lungo termine su larga scala che ha finora realizzato dimostrano la maggiore efficacia di rosiglitazone rispetto ai più comuni antidiabetici in commercio a fronte di uno stesso livello di rischio.

La vicenda, ripresa dalla stampa di tutto il mondo, esplode quando il senatore repubblicano dell’Iowa Charles Grassley svela che già alcuni mesi prima qualcuno nell’FDA aveva raccomandato il black box sulla confezione, la più severo avvertimento possibile in questi casi. Tra 60 e 100mila infarti sarebbero correlabili all’uso di rosiglitazone negli otto anni in cui è stato in commercio, assunto da circa 7 milioni di pazienti.

Il 26 maggio cominciano a emergere i primi effetti tangibili dello studio: in un’intervista, pubblicata sul NYT, il direttore medico di Glaxo, Ronald Krall, dichiara preoccupato che il trial RECORD, cominciato nel 2000 (non indicata la data di chiusura) per valutare le reazioni avverse proprio a carico dell’apparato cardiovascolare, è a rischio per la defezione di pazienti intimoriti dall’articolo del NEJM. Intanto, a tre giorni dall’uscita dell’articolo, le prescrizioni di rosiglitazone erano scese di oltre il 25%.

Ma com’è possibile che un farmaco con tale diffusione si dimostri potenzialmente molto pericoloso a quasi dieci anni dalla sua prima commercializzazione?
E perché, piuttosto che essere rilevati dalle aziende farmaceutiche o dalle agenzie di vigilanza, gli effetti avversi vengono sempre più spesso scovati da ricercatori indipendenti?

In questi casi le procedure di approvazione, spesso sotto la lente dei critici, hanno uno scarso peso. E’ impossibile per qualunque agenzia di vigilanza individuare o prevedere ogni potenziale problema derivante dall’assunzione di un farmaco. Questi i nodi irrisolti:

  • i trial clinici arruolano poche migliaia di persone non rappresentative della popolazione che lo assumerà in futuro;
  • non emergono gli eventi avversi determinati dall’interazione con altri farmaci;
  • alcuni trial durano anche solo pochi mesi mentre la maggior parte degli effetti avversi emerge dopo 10 anni di uso nella popolazione.

La soluzione sta nel monitoraggio post-vendita abbinato a un reale potere sanzionatorio dell’autorità di vigilanza, in questo caso l’FDA, da tempo oggetto di critiche con l’accusa di eccessiva dipendenza economica dalle aziende farmaceutiche.

All’origine di ciò vi è l’approvazione, nel 1992, del Prescription Drug User Fee Act, meglio noto con l’acronimo PDUFA, che ha disposto che i produttori di farmaci corrispondano delle imposte per l’approvazione dei prodotti, una quantità di denaro tale che oggi da questi fondi dipende la sussistenza dell’FDA. Ma l’influenza delle farmaceutiche non si esaurisce certo qui: attraverso un’onerosa attività di lobbying esse riescono ad esercitare un’ulteriore pressione mediata dal sistema politico.

Naturalmente l’attività di monitoraggio post-marketing non è immune da questi condizionamenti.
L’FDA dispone di un programma integrato di sorveglianza post-vendita, il Postmarketing Surveillance Program, che comprende due principali sistemi di allerta: i reports delle aziende farmaceutiche – sia obbligatori sia volontari – e le segnalazioni degli operatori sanitari e dei pazienti. Una struttura potenzialmente in grado di rilevare ogni minimo effetto avverso di un farmaco in commercio.
Tuttavia il potere sanzionatorio dell’agenzia è estremamente blando se rapportato alla forza negoziale della controparte. L’FDA può invitare l’azienda a inviare una lettera informativa all’operatore sanitario (Dear Health Care Professional letter), inserire un messaggio di allerta sulla confezione o sul foglietto illustrativo del farmaco o inviare opuscoli informativi ai pazienti. Nei casi più gravi può restringere l’uso del farmaco o ritirarlo dal commercio. Ma l’azienda farmaceutica è in grado di trovare strumenti, più o meno leciti, per procrastinare le sanzioni, come riportato dal libro-inchiesta di Fran Hawthorne Inside the FDA.

In questo contesto a volte caratterizzato da immobilismo, il lavoro di Nissen e Wolski, entrambi non nuovi a questo tipo di ricerche, arriva come un credibile allarme che certamente né l’FDA né il produttore di rosiglitazione possono ignorare.

Intanto, proprio in queste settimane il Senato americano ha approvato l’FDA Revitalization Act con cui ha ampliato i poteri dell’agenzia sulla regolazione dei farmaci già in vendita. Adesso può imporre sanzione pecuniaria fino a 2 milioni di dollari in caso di inadempienze alle proprie richieste. Pare un segnale di cambiamento, ma in realtà l’atto approvato poche settimane or sono ha disposto un ulteriore incremento di 100 milioni di dollari nelle imposte che le aziende farmaceutiche corrispondono: un vero e proprio aumento di capitale per l’azienda FDA che in tal modo non incrementa certo la sua autonomia.

Aggiornamento

Il 5 giugno la Food and Drug Administration ha disposto che il produttore del rosiglitazone (GlaxoKlineSmith), e a quello del pioglitazone (Takeda) segnalassero con il black box la pericolosità dei loro farmaci. Non si tratta però del rischio di infarto al miocardio rilevato nello studio di Nissen e Wolski, ma di quello di scompenso cardiaco congestizio emerso in precedenti studi.

Hopkins Tanne J. FDA places “black box” warning on antidiabetes drugs. BMJ 2007; 334: 1237.


Bibliografia


Antonino Michienzi

Inserito da redazione il Mer, 04/07/2007 - 15:36