Nel 1989, dopo una ricerca durata anni, il gene responsabile della fibrosi cistica veniva identificato nel laboratorio di genetica molecolare del Sick Children Hospital di Toronto. Il gene, situato sul cromosoma 7, produce una proteina chiamata CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), che regola il passaggio di sali e di acqua tra l’interno e l'esterno delle cellule di molte ghiandole dell'organismo. Chiunque possieda nel proprio corredo genetico sia una copia mutata che una normalmente funzionante di questo stesso gene è detto portatore. La copia funzionante del gene è ampiamente sufficiente a compensare il mancato funzionamento del gene mutato e pertanto chi è portatore non ha nessun sintomo di fibrosi cistica. Chi invece è malato ha nel proprio corredo genetico due geni mutati, avendone ereditato uno dalla madre e uno dal padre. Ad ogni gravidanza, a seconda della diversa combinazione dei geni che essi trasmettono, una coppia di portatori ha 1 probabilità su 4 che il figlio sia malato, 1 probabilità su 4 che non sia né malato né portatore, 2 probabilità su 4 che sia portatore.

In Italia manca una stima generale, ma i dati regionali a disposizione tendono a suggerire un'incidenza di fibrosi cistica intorno ad un caso ogni 2.500-3.000 nati vivi, e la presenza di un portatore ogni 25-30 persone. Ciò significa più di 2 milioni di portatori del gene della malattia, con circa una coppia ogni 700 a rischio del 25% ad ogni gravidanza di generare un figlio malato. La probabilità di essere portatore aumenta per chi appartiene ad una famiglia che comprenda un parente diretto malato di fibrosi cistica o portatore, ed è tanto più alta quanto più stretto è il grado di parentela.

Le manifestazioni della malattia fanno seguito alla presenza di secrezioni mucose dense, che portano a infezione polmonare cronica e ad aumento della concentrazione di sale nel sudore. Nella maggior parte di casi sono presenti problemi nella digestione dei grassi e deficit di crescita, e, nella quasi totalità dei maschi affetti, infertilità. Le modalità di comparsa, l'entità dei sintomi ed il decorso sono estremamente variabili. Alcuni malati possono presentare precocemente infezioni respiratorie ricorrenti e manifestazioni intestinali; altri hanno sintomi respiratori modesti e contenuti fino all'adolescenza (tosse saltuaria, sinusite, poliposi nasale), con quadro digestivo normale.

Oggi, a distanza di più di venti anni, la fibrosi cistica appare come una malattia almeno in parte diversa da quella che si era abituati a conoscere. Negli anni nuove strategie assistenziali, come la centralizzazione delle cure in Centri specialistici, e l’evoluzione delle terapie, inclusa la disponibilità del trapianto di polmone, hanno dimostrato la loro efficacia. Lo testimonia il fatto che quello che un tempo era l’eccezione, diventare adulti con la fibrosi cistica, è oggi la norma. E non solo oggi ci sono molti più adulti con questa malattia, ma questi stessi adulti godono di condizioni di salute migliori dei loro predecessori di venti anni fa. Il crescente numero di ultratrentenni, ultraquarantenni, ed oltre, significa affrontare complicanze solo occasionali nella fascia di età pediatrica, ma ben più comuni nell’adulto, come ad esempio diabete ed osteoporosi. Una delle ricadute dell’invecchiamento della popolazione dei malati è costituita, soprattutto all’estero, ma oggi sempre più anche in Italia, da un’ulteriore frammentazione delle competenze: i centri regionali per la cura della fibrosi cistica tendono oggi a scindersi in due strutture separate, una dedicata all’età pediatrica, l’altra agli adulti, ognuna con personale e competenze diversi.

Nonostante questi indiscutibili successi, quello che fino ad oggi è mancata è stata una terapia che non si limiti a controllare i sintomi, ma che ne corregga il difetto molecolare di base, prevenendo per così dire alla radice lo sviluppo delle manifestazioni della malattia, e in certo senso “guarendola”. Per anni dopo la scoperta del gene la ricerca si è concentrata nel tentativo di sviluppare una terapia genica per la fibrosi cistica, vale a dire una terapia che sostituisse il gene mutato con uno sano e funzionante. Questo approccio, concettualmente sensato e promettente, si è però mostrato negli anni molto difficile da realizzare. Lo scoglio principale è stato il trasporto all’interno della cellula della copia di gene sano tramite vettori che sono fin qui risultati o sicuri ma poco efficaci o efficaci ma carichi di effetti collaterali.

Più recentemente il fulcro della ricerca si è spostato su strategie diverse. Tramite metodiche dette di “high-throughput screening” grandi numeri di composti chimici sono stati testati in laboratorio per valutare il loro potenziale di correzione del gene mutato. Le molecole più promettenti sono poi entrate in un complesso processo di valutazione e di progressiva selezione prima su cellule, poi su modelli animali, ed infine sull’uomo. Quest’ultima fase è composta a sua volta da varie tappe, l’ultima della quale, comunemente nota come “trial clinico di fase terza” richiede notevoli numeri di pazienti, non facili da reclutare per una malattia relativamente frequente tra quelle rare, ma in assoluto comunque non così comune. Per facilitare l’esecuzione di questi trial clinici, ultimo anello di una lunga catena per portare al paziente i risultati della ricerca, sono stati creati negli Stati Uniti ed in Europa dei network  di Centri clinici dedicati al reclutamento di pazienti e all’esecuzione degli studi clinici, studi che a loro volta devono seguire complesse normative stabilite da istituti sovranazionali, come i National Institutes of Health o l’European Medicines Agency.

Tutto questo complesso lavoro sta però portando i primi, promettenti frutti. Composti farmacologici che agiscono con meccanismo “mutazione-specifico”, che cioè correggono il difetto causato da una specifica mutazione, ma non da altre, sono in fase avanzata di sperimentazione. I risultati sembrano particolarmente buoni per uno di questi farmaci, che agisce su una particolare mutazione chiamata G551D. Questa mutazione consente la produzione della proteina ed il suo alloggiamento in membrana ma ne limita la funzione, che viene invece ripristinata dal farmaco.

Non va però dimenticato che fino ad oggi sono state individuate più di 1800 mutazioni del gene CFTR, alcune più rappresentate in particolari popolazioni, altre estremamente rare. Il fatto che queste nuove terapie funzionino solo su alcune mutazioni, o gruppi di mutazioni, ne limiterà l’uso, una volta che si rendano disponibili, solo ai pazienti con queste mutazioni. La strada verso la “cura” della fibrosi cistica sembra quindi molto promettente, ma resta ancora non poco lavoro da fare.

Carlo Castellani
Centro Fibrosi Cistica
Azienda Ospedaliera Verona