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Farmaci: la lunga strada per l’autorizzazione all’immissione in commercio
Il tema della trasparenza del percorso di autorizzazione all’emissione in commercio di un nuovo farmaco è stato recentemente affrontato dal Comitato Nazionale di Bioetica (1) e ripreso sul sito PartecipaSalute (2). E’ un tema cui i cittadini dovrebbero essere particolarmente interessati e sensibili sia per le dirette ripercussioni sul singolo sia, più in generale, per l’importanza che ogni nuovo farmaco ha in termini di salute pubblica sulla collettività. Anche le associazioni di cittadini e pazienti sono interessate: a volte paladine di battaglie per la rapida immissione in commercio di farmaci considerati promettenti, a volte a chiedersi perché debba essere così lungo e complesso l’iter, a volte recriminando perché i dati hanno portato all’immissione in commercio di farmaci con rilevanti debiti informativi. Questa lunga nota documenta passo per passo l’iter che deve essere fatto; qualcuno può accontentarsi dello schema riportato nel primo box, qualcuno potrà leggere in fondo le criticità del percorso esplicitate ancora meglio in un recente articolo pubblicato sul British Medical Journal (3). Qualcuno, speriamo, vorrà leggere l’intero iter - finalizzato alla valutazione di sicurezza, efficacia Ogni farmaco, cioè ogni principio attivo e ogni sua formulazione e dosaggio, prima di poter essere commercializzato deve ottenere una autorizzazione all’immissione in commercio (AIC). Questa autorizzazione deve essere richiesta all’EMEA, che da pochi mesi si chiama più semplicemente EMA, European Medicines Agency, o all’AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco (4, 5, 6). La procedura per l’AIC presso l’EMA è detta centralizzata e permette di vendere il prodotto medicinale in tutta l’area economica europea (Unione Europea, Norvegia e Islanda). Il produttore può richiedere l’AIC se il principio attivo:
Gli altri medicinali possono essere presi in considerazione dall’EMA per la procedura centralizzata se è dimostrato dal richiedente l’autorizzazione l’interesse per la salute pubblica. Inoltre il produttore deve dimostrare che il principio attivo è nuovo o che il medicinale costituisce una innovazione tecnologica o scientifica sul piano terapeutico. Attraverso la procedura centralizzata, è inoltre possibile richiedere l’AIC di farmaci per i quali non è richiesta la prescrizione medica, cioè i cosiddetti OTC cioè farmaci da banco (OTC=over the counter) o SOP farmaci senza obbligo di prescrizione, cioè farmaci che il farmacista può suggerire per la cura di patologie minori e di farmaci generici relativi a prodotti autorizzati anche solo a livello nazionale. Qualora il farmaco non possieda queste caratteristiche, il produttore può avviare una procedura di autorizzazione nazionale o decentralizzata. In questo caso, la valutazione avviene a livello nazionale (in Italia presso l’AIFA) e il produttore può chiedere, contemporaneamente o in seguito, il mutuo riconoscimento dell’approvazione dell’AIC da parte di altri Stati membro per poter vendere il farmaco anche in queste nazioni. Sia la procedura centralizzata che quella decentralizzata sono costituite da più fasi e possono durare, al massimo 210 giorni – esclusi i giorni che il richiedente utilizza per rispondere alle domande di chiarimento, vedasi box sottostante. Percorso della domanda di immissione in commercio EMA Procedura centralizzata Almeno 7 mesi prima della sottomissione, il richiedente deve notificare all’EMA la propria intenzione di presentare una richiesta e dare una stima realistica del mese di presentazione. La notifica deve contenere:
Inoltre per ogni procedura attivata l’EMA crea un Product Team, coordinato da un Product Leader che, in collaborazione con il relatore ed il correlatore, si assicura che il produttore riceva tutte le informazioni relative alla sua richiesta. Per assicurare la qualità del lavoro membri del CHMP possono essere nominati a fare la “peer review” (cioè la revisione del materiale) della valutazione scientifica del relatore e del correlatore e della validità Il richiedente deve concordare con l’EMA l’invio di un dossier contenente:
Il richiedente deve inoltre provvedere a fornire un modello di confezionamento interno, ad esempio il blister, ed esterno, la scatola, in lingua inglese per ogni forma farmaceutica del medicinale, nella misura più piccola. Tale materiale deve essere inviato anche al relatore e al correlatore. Il Product Leader, durante la fase di validazione, può consultare il relatore ed il correlatore in merito alla completezza dei dati e alla necessità di effettuare ispezioni di GCP e GMP, cioè:
Il modulo 1 contiene le informazioni amministrative relative al medicinale oggetto della domanda e del titolare dell’autorizzazione all’AIC. Alla fine di questa fase:
SE Prodotti generici: se la richiesta riguarda un prodotto ‘generico’ o ‘bioequivalente’, è necessario allegare anche una nota sui dettagli relativi alla qualità, sicurezza ed efficacia del prodotto di riferimento. SE Richiesta facoltativa: se la procedura di AIC centralizzata è facoltativa, il produttore deve inviare un riassunto delle caratteristiche del prodotto che giustifichino la valutazione con procedura centralizzata. La richiesta di eleggibilità per la valutazione attraverso la procedura centralizzata viene presentata a tutti i membri del comitato. AIFA Procedura decentralizzata Il richiedente deve presentare la domanda alle Autorità competenti di ogni Stato Membro in cui vuole ottenere l’AIC, in Italia è l’AIFA. Il dossier deve contenere i moduli da 1 a 5, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’etichettatura e il foglietto illustrativo in lingua italiana. La domanda deve inoltre contenere la lista di tutti gli Stati membri interessati e il richiedente deve scegliere uno “Stato Membro di riferimento” che prepari e stenda un rapporto di valutazione del prodotto medicinale. Il richiedente deve confermare, nella lettera di accompagnamento, che il dossier, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, il foglietto illustrativo e il confezionamento sono identici (ma in lingua diversa) per ogni Stato Membro coinvolto nella procedura decentralizzata. La richiesta deve essere validata da tutti gli Stati membri interessati e dallo Stato membro di riferimento. La fase di validazione serve per controllare che tutti i documenti richiesti siano stati presentati e siano a norma di legge. Ispezioni pre-autorizzazione (per entrambe le procedure) Per ogni AIC devono essere effettuate le ispezioni ai siti di produzione, entro i 210 giorni stabiliti per la valutazione scientifica del dossier. L’EMA è responsabile del coordinamento delle ispezioni della:
La responsabilità dell’esecuzione è a carico delle Autorità Competenti degli Stati Membri e delle nazioni dell’area economica europea. L’AIFA è quindi responsabile delle verifiche ispettive che accertano la veridicità dei dati sperimentali, la conformità alle norme di buona fabbricazione del processo di produzione, l’eticità delle sperimentazioni cliniche effettuate e la conformità delle sperimentazioni alle norme vigenti. In seguito ad ogni ispezione, viene elaborato un rapporto contenente i commenti sui principali errori e/o omissioni. EMA Procedura centralizzata Una volta che la richiesta è stata validata l’EMA mette a punto un programma di valutazione scientifica del dossier che si deve concludere entro i 210 giorni, esclusi i giorni in cui il richiedente provvede a rispondere alle domande del CHMP. Durante la fase di valutazione scientifica, il CHMP può mettere a punto un gruppo di consulenza scientifica (SAG), composto da esperti selezionati in base alle competenze dalla lista di esperti europei, che ha il compito di fornire una raccomandazione su problematiche tecniche e scientifiche. Entro l’80° giorno: l’EMA ed il CHMP ricevono dal relatore e dal correlatore il rapporto preliminare di valutazione. Entro il 120° giorno: dopo aver preso in considerazione questo rapporto preliminare, il CHMP mette a punto una serie di domande, divise in “obiezioni maggiori” e “altri argomenti” che verrà inviata al richiedente, insieme alla discussione scientifica e alle raccomandazioni del CHMP. Il richiedente ha 180 giorni di tempo per rispondere e può fare richiesta di un periodo supplementare di tre mesi, scrivendo al direttore del comitato le ragioni di tale deroga. Il richiedente può chiedere chiarimenti sulle domande al relatore, correlatore e Product Leader e può concordare con loro la strategia di risposta e di revisione delle indicazioni. Durante questo periodo, il cronometro si ferma e riparte dopo che il richiedente ha fornito tutti i chiarimenti. Le raccomandazioni possono indicare che:
In aggiunta alla risposta scritta, il richiedente può avvalersi di un chiarimento orale davanti al CHMP per ottenere il quale deve presentare domanda scritta. Procedura per il chiarimento orale AIFA Procedura decentralizzata Lo Stato Membro di riferimento ha 120 giorni per preparare la bozza del rapporto di valutazione, del riassunto delle caratteristiche del prodotto e di etichettatura e del foglietto illustrativo, da inviare al richiedente e agli Stati membri interessati. L’AIFA si avvale della Commissione consultiva tecnico-scientifica per redigere il rapporto di valutazione e formulare commenti sui risultati delle prove farmaceutiche, pre-cliniche e delle sperimentazioni cliniche. Gli Stati membri coinvolti nella procedura di AIC, sono tenuti ad inviare allo Stato membro di riferimento i propri commenti sul dossier, il rapporto di valutazione preliminare e il riassunto delle caratteristiche del prodotto. Tali commenti, inviati al richiedente, faranno parte del rapporto di valutazione. Nel caso sia ritenuto necessario fornire ulteriori informazioni, il cronometro viene fermato per permettere al richiedente di rispondere alle questioni in sospeso, per un tempo massimo di tre mesi. La procedura ricomincia quando il richiedente ha fornito i dati alle Autorità competenti dello Stato Membro di riferimento e a quelli coinvolti. Lo Stato membro di riferimento deve fornire il riassunto delle caratteristiche del prodotto, il foglietto illustrativo, il confezionamento e il rapporto di valutazione, compresa la valutazione di ogni informazione riguardante la qualità, la sicurezza e l’efficacia, agli Stati Membro coinvolti e al richiedente. EMA Procedura centralizzata Entro il 210 giorno, il CHMP redige il suo parere che può essere favorevole o contrario e, dove possibile, raggiunto all’unanimità. Qualora il consenso non sia unanime, il parere può essere redatto a maggioranza assoluta, cioè metà dei membri del comitato con diritto di voto più uno. In questi casi, il numero di voti deve essere menzionato nel parere e le posizioni divergenti vengono allegate al parere e sono accessibili al pubblico sul sito dell’EMA. Nel caso in cui non venga raggiunta una maggioranza assoluta, il parere del comitato è considerato contrario. La posizione dei membri norvegese e islandese, che non prendono parte alla votazione, viene registrata nel parere. Il relatore ed il correlatore, coordinandosi con il Product Leader, tenendo conto del dibattito scientifico e della decisione presa, preparano il rapporto di valutazione finale che, una volta approvato dal comitato, diventa il rapporto di valutazione del comitato stesso e viene allegato al parere. In caso di parere favorevole all’immissione in commercio devono essere allegati i seguenti documenti:
L’EMA deve pubblicare il rapporto di valutazione del comitato che include le ragioni per cui è stata concessa l’AIC. Questo documento, chiamato report pubblico europeo di valutazione (EPAR) include un riassunto scritto in maniera comprensibile al pubblico che contiene le condizioni d’uso del medicinale. In caso di parere contrario, l’EMA informa immediatamente il richiedente e produce i seguenti documenti che saranno allegati al parere:
Le informazioni su pareri contrari/rifiuti, incluse le posizioni divergenti e le ragioni del parere contrario devono essere rese pubbliche sul sito dell’EMA, anche se la richiesta è stata ritirata. AIFA Procedura decentralizzata Tutti gli Stati membri coinvolti hanno 90 giorni di tempo per approvare il rapporto di valutazione, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, il confezionamento e il foglietto illustrativo. Tutti gli Stati Membro coinvolti devono dare la propria opinione finale entro l’85° giorno della II fase di valutazione. In seguito alla concessione di un’AIC, l’AIFA deve pubblicare il rapporto di valutazione della Commissione Tecnico Scientifica che include le ragioni per cui è stata concessa l’AIC. SE Nel caso in cui uno Stato Membro coinvolto nella procedura ravvisi un rischio SE Nel caso in cui gli Stati membri interessati abbiano adottato decisioni divergenti sull’AIC di un medicinale, l’AIFA o il richiedente o il titolare dell’AIC possono appellarsi al CHMP. Il CHMP ha 90 giorni di tempo per valutare la situazione e fornire un parere. L’AIFA deve adeguare le proprie indicazioni alla decisione del CHMP entro 30 giorni dalla notifica della stessa. Nel frattempo, su domanda del richiedente, l’AIC può essere concessa negli Stati membri che hanno validato il riassunto delle caratteristiche del prodotto, il foglietto illustrativo e l’etichettatura. Qualora un richiedente decidesse di ritirare la domanda di AIC, prima che sia stato assunto un parere da parte del comitato o durante il processo di appello, il richiedente deve comunicare le proprie ragioni all’EMA o all’agenzia nazionale di riferimento (AIFA in Italia). L’agenzia di riferimento può rendere questa informazione pubblicamente accessibile e può pubblicare il rapporto di valutazione, previa cancellazione delle informazioni commercialmente confidenziali. Il ritiro della richiesta in seguito all’adozione del parere non impedisce che questa informazione sia resa pubblica. Autorizzazione subordinata a condizioni In circostanze particolari, e dopo aver consultato il richiedente, un’AIC può essere rilasciata a condizione che il richiedente introduca specifiche procedure, riguardanti in particolare la sicurezza del prodotto. Il mantenimento dell’autorizzazione è subordinato alla valutazione annuale del rispetto delle condizioni. In seguito ad un’AIC in circostanze particolari o subordinata a condizioni, il titolare è obbligato a sottomettere a relatore, correlatore, membri del comitato e EMA i dati post-autorizzazione. Gli obblighi specifici devono essere revisionati agli intervalli indicati e, al massimo annualmente. La revisione annuale include un ri-valutazione del rapporto rischio/beneficio. Per tutti i pareri del CHMP, potrebbe essere necessario stabilire un follow-up In seguito alla sottomissione di dati relativi al follow-up dei controlli o a obblighi specifici, il titolare dell’AIC deve rivedere se queste informazioni richiederebbero modifiche alle informazioni del prodotto o all’AIC del medicinale. Se questi cambiamenti sono stati identificati, il titolare deve sottomettere i nuovi dati a procedure di variazione/estensione. Immissione in commercio del prodotto L’AIC vale per 5 anni, ad eccezione delle autorizzazioni subordinate a condizioni. L’AIC può essere rinnovata alla fine dei 5 anni, dietro richiesta del titolare almeno 6 mesi prima della scadenza. In seguito al rinnovo dell’AIC in base alla rivalutazione del rapporto rischio/beneficio del prodotto da parte dell’EMA e del comitato, l’AIC ha una durata illimitata nel tempo. Qualsiasi AIC di un medicinale decade se non è seguita dall’effettiva commercializzazione sul territorio entro 3 anni dal rilascio. Allo stesso modo, quando un prodotto precedentemente commercializzato nella comunità non è più effettivamente presente sul mercato per 3 anni consecutivi, l'autorizzazione cessa di essere valida. Tuttavia, la commissione, in circostanze eccezionali, può concedere deroghe a queste disposizioni sulla base di motivi di salute pubblica debitamente giustificati. Il titolare dell’AIC deve informare l’Autorità competente delle date di immissione in commercio del prodotto in Italia o in tutti gli Stati Membri, tenendo conto delle diverse presentazioni autorizzate. Il titolari AIC deve informare l’Autorità competente qualora il prodotto, o una delle sue forme farmaceutiche, cessi di essere commercializzato in uno qualsiasi degli Stati Membri, temporaneamente o permanentemente, non meno di 2 mesi prima dell’ interruzione della commercializzazione. In fase post-autorizzazione, possono essere effettuate le seguenti ispezioni:
La richiesta di rinnovo deve essere supportata da un dossier contenente una versione confermata del dossier, incluse tutte le variazioni introdotte in seguito all’ottenimento dell’AIC. La valutazione consiste in una ri-valutazione del rapporto rischio/beneficio, utilizzando i dati derivanti dal rapporto periodico di sicurezza e ogni altra informazione che possa interessare il rapporto rischio/beneficio del prodotto. Il comitato deve prendere una decisione sul rinnovo entro 90 o al massimo 120 giorni dalla presentazione. Una volta rinnovata, l’AIC è valida per un periodo di tempo illimitato, a meno che la Commissione, dietro raccomandazione del comitato, non decida, per motivi legati alla farmacovigilanza, di procedere con un ulteriore rinnovo dopo altri 5 anni. Un medicinale che ha ottenuto l’AIC ha la copertura brevettuale nella area economica europea per 10 anni. La copertura brevettuale parte con il brevetto appunto che in genere viene posto sulla molecola non appena questa viene scoperta. La copertura che invece nasce con l'AIC è l'esclusiva decennale concessa ai farmaci orfani che non possono essere affiancati da farmaci con la stessa indicazione, a meno che questi non siano sostanzialmente diversi o più efficaci o sicuri. Il periodo di protezione può essere prolungato di un anno qualora venga autorizzata una nuova indicazione terapeutica che rappresenta un beneficio clinicamente significativo, in confronto alle esistenti terapie. Dopo 10 anni dall’AIC, il produttore perde la copertura brevettuale del mercato e possono essere messi in commercio i farmaci “generici” (per le sostanze cliniche) e quelli “bio-equivalenti” (per i prodotti biotecnologici). La procedura di AIC è soggetta al pagamento di compensi (7,8):
I produttori di medicinali orfani possono fare richiesta al Capo del Settore per la consulenza scientifica e i medicinali orfani, almeno due mesi prima della presentazione della domanda di AIC, l’esenzione totale o parziale dal pagamento delle tasse. I produttori che dimostrano di essere una piccola e media impresa, possono richiedere il differimento del pagamento delle tasse, sia per la procedura che per le ispezioni. Inoltre, le piccole e medie imprese possono ottenere una riduzione della quota, concesso dal Direttore esecutivo dell’EMA, per i servizi scientifici forniti dall’EMA e l’esenzione per alcuni servizi amministrativi. Procedura di mutuo riconoscimento La procedura di mutuo riconoscimento è utilizzata per ottenere una AIC in più Stati membri quando il prodotto medicinale ha già ottenuto una AIC in uno Stato membro. La procedura di riconoscimento è costituita da 6 fasi:
Dopo aver ottenuto una prima AIC, il titolare può richiedere ad uno o più Stati membri di riconoscere l’autorizzazione ottenuta dallo Stato di riferimento, presentando una domanda. Dopo 90 giorni dalla ricezione di una domanda valida, lo Stato membro di riferimento, fornisce agli Stati membri interessati e al titolare dell’AIC, il rapporto di valutazione insieme al riassunto approvato delle caratteristiche del prodotto, il foglietto illustrativo e l’etichettatura. Entro 90 giorni dalla ricezione del materiale, gli Stati membri interessati dovrebbero riconoscere la decisione dello Stato membro di riferimento. Durante la procedura di validazione (14 giorni), verrà verificato che tutta la documentazione necessaria e le traduzione sono disponibili e che è stata pagata la tassa. Durante la procedura di mutuo riconoscimento, lo Stato membro di riferimento funge da ponte tra gli Stati membri interessati e il titolare dell’AIC. Tra il 50° e il 90° giorno, gli Stati membri interessati possono discutere su indicazioni, posologia, via di somministrazione, contro-indicazioni, precauzioni d’uso e esigenze di stoccaggio. Prima del 60° giorno, il richiedente deve fornire allo Stato membro di riferimento le risposte alle obiezioni e alle domanda degli Stati membri interessati. Tutti gli Stati membri interessati devono fornire la propria opinione finale entro l’85° giorno. Ulteriori discussioni saranno effettuate intorno a questa data, per evitare una procedura presso il gruppo di coordinamento dell’EMEA o un arbitraggio da parte del CHMP. Il prezzo dei farmaci rimborsati dal SSN viene concordato tra l’AIFA e il produttore (9,10). Per la valutazione dell’efficacia e del prezzo dei medicinali, completamente rimborsati dal SSN, l’AIFA si avvale di due specifici organismi:
Il prezzo viene scelto in base ai seguenti criteri:
L’innovazione terapeutica è un criterio che tiene conto della gravità e della diffusione della malattia che viene trattata dal nuovo farmaco (malattie gravi che causano morte, provocano ospedalizzazione, mettono in pericolo di vita o creano inabilità permanente; fattori di rischio per malattie gravi o malattie non gravi), la disponibilità di altri trattamenti e l’entità dell’effetto terapeutico [vedasi box sotto]. Un nuovo trattamento è considerato innovativo quando “offre al paziente benefici terapeutici aggiuntivi rispetto alle opzioni già disponibili”. Il prezzo dei farmaci di fascia C (completamente a carico del paziente) è liberamente deciso dal produttore e monitorato, ma non controllato, dall’AIFA (11). Verso un percorso di immissione in commercio più trasparente Nel mese di marzo 2010 è stato pubblicato sulla rivista inglese British Medical Journal un articolo di discussione sulle opportunità per rendere più trasparente in processo sopra descritto (3). Si parte considerando che al termine della procedura di immissione in commercio l’EMA rilascia vari documenti
e, tranne il comunicato stampa, tutti gli altri documenti sono scritti in collaborazione con il produttore. Nel riassunto delle caratteristiche del prodotto non viene menzionato se il farmaco è stato approvato all’unanimità o a maggioranza e questo potrebbe essere utile per il medico che prescrive il nuovo farmaco. Nel report pubblico europeo di valutazione non vengono fornite le motivazioni che hanno portato la minoranza da avere un’opinione negativa sull’AIC del farmaco discusso, non vengono resi noti i temi critici che il CHMP ha esaminato e discusso durante la fase di valutazione. Inoltre, nel rapporto pubblico europeo di valutazione non viene riportata la valutazione iniziale del Relatore e del Correlatore né le risposte del produttore alla lista di domande del CHMP. Infine, in caso di ritiro della domanda o di esito negativo della valutazione, sul sito dell’EMA vengono riportate le informazioni sulla procedura e sul suo esito in forma di domande e risposte. I dati riportati sono molto pochi e non è possibile risalire alla documentazione originale, presentata dall’industria. Nella box finale dell’articolo viene sinteticamente suggerito come la Direzione europea della salute potrebbe migliorare l’intero processo, riportiamo la traduzione di questi punti:
Approfondimento: si rimanda all’articolo “Perché bisogna rendere pubblici i dati sulle sperimentazioni”, disponibile alla pagina http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1214. Referenze
Claudia Braun, Paola Mosconi
Inserito da redazione il Mar, 31/08/2010 - 15:47
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L'argomento protezione
L'argomento protezione brevettuale dei medicinali è completamente errato
A seguito del suo commento
A seguito del suo commento abbiamo modificato il testo.
Grazie.
La Redazione.