Farmaci: la lunga strada per l’autorizzazione all’immissione in commercio

  1. Percorso della domanda di immissione in commercio
  2. Ispezioni pre-autorizzazione (per entrambe le procedure)
  3. Valutazione scientifica
  4. Parere del comitato CHMP
  5. Ritiro della domanda
  6. Autorizzazione subordinata a condizioni
  7. Immissione in commercio del prodotto
  8. Ispezioni post-autorizzazione
  9. Rinnovo dell’AIC
  10. Periodo di protezione
  11. Costi della procedura
  12. Procedura di mutuo riconoscimento
  13. Prezzi in Italia
  14. Verso un percorso di immissione in commercio più trasparente

Il tema della trasparenza del percorso di autorizzazione all’emissione in commercio di un nuovo farmaco è stato recentemente affrontato dal Comitato Nazionale di Bioetica (1) e ripreso sul sito PartecipaSalute (2). E’ un tema cui i cittadini dovrebbero essere particolarmente interessati e sensibili sia per le dirette ripercussioni sul singolo sia, più in generale, per l’importanza che ogni nuovo farmaco ha in termini di salute pubblica sulla collettività. Anche le associazioni di cittadini e pazienti sono interessate: a volte paladine di battaglie per la rapida immissione in commercio di farmaci considerati promettenti, a volte a chiedersi perché debba essere così lungo e complesso l’iter, a volte recriminando perché i dati hanno portato all’immissione in commercio di farmaci con rilevanti debiti informativi.

Questa lunga nota documenta passo per passo l’iter che deve essere fatto; qualcuno può accontentarsi dello schema riportato nel primo box, qualcuno potrà leggere in fondo le criticità del percorso esplicitate ancora meglio in un recente articolo pubblicato sul British Medical Journal (3). Qualcuno, speriamo, vorrà leggere l’intero iter - finalizzato alla valutazione di sicurezza, efficacia e qualità dei farmaci - per capire meglio la complessità del percorso e poter così meglio individuare dove cittadini/pazienti e loro rappresentanze possano muoversi per attivarsi con iniziative per migliorare le tappe nell’esclusivo interesse dei pazienti che dei nuovi farmaci dovrebbero beneficiare.

Ogni farmaco, cioè ogni principio attivo e ogni sua formulazione e dosaggio, prima di poter essere commercializzato deve ottenere una autorizzazione all’immissione in commercio (AIC). Questa autorizzazione deve essere richiesta all’EMEA, che da pochi mesi si chiama più semplicemente EMA, European Medicines Agency, o all’AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco (4, 5, 6).

La procedura per l’AIC presso l’EMA è detta centralizzata e permette di vendere il prodotto medicinale in tutta l’area economica europea (Unione Europea, Norvegia e Islanda). Il produttore può richiedere l’AIC se il principio attivo:

  • è stato ottenuto attraverso processi biotecnologici
  • è nuovo e indicato per cancro, malattie neurodegenerative e autoimmuni, diabete, patologia da HIV e malattie virali
  • appartiene alla classe dei medicinali orfani, cioè sono prodotti finalizzati al trattamento di malattie rare, economicamente poco o affatto remunerativi alle abituali condizioni di commercializzazione.

Gli altri medicinali possono essere presi in considerazione dall’EMA per la procedura centralizzata se è dimostrato dal richiedente l’autorizzazione l’interesse per la salute pubblica. Inoltre il produttore deve dimostrare che il principio attivo è nuovo o che il medicinale costituisce una innovazione tecnologica o scientifica sul piano terapeutico. Attraverso la procedura centralizzata, è inoltre possibile richiedere l’AIC di farmaci per i quali non è richiesta la prescrizione medica, cioè i cosiddetti OTC cioè farmaci da banco (OTC=over the counter) o SOP farmaci senza obbligo di prescrizione, cioè farmaci che il farmacista può suggerire per la cura di patologie minori e di farmaci generici relativi a prodotti autorizzati anche solo a livello nazionale.

Qualora il farmaco non possieda queste caratteristiche, il produttore può avviare una procedura di autorizzazione nazionale o decentralizzata. In questo caso, la valutazione avviene a livello nazionale (in Italia presso l’AIFA) e il produttore può chiedere, contemporaneamente o in seguito, il mutuo riconoscimento dell’approvazione dell’AIC da parte di altri Stati membro per poter vendere il farmaco anche in queste nazioni.

Sia la procedura centralizzata che quella decentralizzata sono costituite da più fasi e possono durare, al massimo 210 giorni – esclusi i giorni che il richiedente utilizza per rispondere alle domande di chiarimento, vedasi box sottostante.

Percorso della domanda di immissione in commercio

EMA Procedura centralizzata

Almeno 7 mesi prima della sottomissione, il richiedente deve notificare all’EMA la propria intenzione di presentare una richiesta e dare una stima realistica del mese di presentazione. La notifica deve contenere:

  • una bozza delle caratteristiche del prodotto, come dosaggi, forme farmaceutiche e confezionamento
  • la classificazione proposta per la fornitura ai cittadini:
    - medicinale soggetto a prescrizione medica ripetibile o non ripetibile;
    - prescrizione medica speciale:
    - prescrizione medica limitativa;
    - medicinale non soggetto a prescrizione medica
  • il nome di fantasia proposto per la commercializzazione
  • la giustificazione dell’eleggibilità del prodotto medicinale per la valutazione attraverso la procedura centralizzata.

Per ogni procedura attivata viene nominato un relatore e, se necessario un correlatore, scelto tra i membri del Comitato CHMP, comitato per i prodotti medicinali per uso umano. Il relatore ha il ruolo di effettuare la valutazione scientifica e di preparare un rapporto di valutazione da presentare al CHMP, nei tempi stabiliti. Il correlatore deve preparare, a discrezione del CHMP, un rapporto di valutazione separato da quello del relatore o una critica al rapporto del relatore. Il relatore ed il correlatore scelgono, tra gli esperti europei inclusi nel database EMA, coloro che faranno parte del team di valutazione. Il nome di tali esperti sarà comunicato al richiedente nel rapporto di valutazione.

Inoltre per ogni procedura attivata l’EMA crea un Product Team, coordinato da un Product Leader che, in collaborazione con il relatore ed il correlatore, si assicura che il produttore riceva tutte le informazioni relative alla sua richiesta.

Per assicurare la qualità del lavoro membri del CHMP possono essere nominati a fare la “peer review” (cioè la revisione del materiale) della valutazione scientifica del relatore e del correlatore e della validità delle conclusioni scientifiche o regolatorie raggiunte.

Il richiedente deve concordare con l’EMA l’invio di un dossier contenente:

  • i moduli da 1 a 5 (vedasi box sottoriportata)
  • il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’etichettatura e il foglietto illustrativo in lingua inglese.

Il richiedente deve inoltre provvedere a fornire un modello di confezionamento interno, ad esempio il blister, ed esterno, la scatola, in lingua inglese per ogni forma farmaceutica del medicinale, nella misura più piccola. Tale materiale deve essere inviato anche al relatore e al correlatore.

Il Product Leader, durante la fase di validazione, può consultare il relatore ed il correlatore in merito alla completezza dei dati e alla necessità di effettuare ispezioni di GCP e GMP, cioè:

  • GCP: la Buona Pratica Clinica - Good Clinical Practice - è uno standard internazionale di etica e qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e relazionare gli studi clinici che coinvolgano soggetti umani
  • GMP: le norme di Buona Fabbricazione - Good Manifacturing Practice - riguardano la produzione e il controllo della qualità di prodotti medicinali che devono soddisfare gli standard di qualità appropriati all’uso cui sono destinati

Il modulo 1 contiene le informazioni amministrative relative al medicinale oggetto della domanda e del titolare dell’autorizzazione all’AIC.
Il modulo 2 riassume i dati chimici, farmaceutici e biologici, i dati non clinici ed i dati clinici presentati in dettaglio nei moduli 3, 4 e 5 del dossier di domanda di AIC. Nel modulo 2 vengono analizzati i punti critici e presentati riassunti dettagliati che fanno riferimento a tabelle o alle informazioni contenute nei moduli 3, 4 e 5.
Il modulo 3 contiene le informazioni chimiche, farmaceutiche e biologiche dei medicinali contenenti sostanze attive chimiche e/o biologiche.
Il modulo 4 contiene le relazioni non cliniche.
Il modulo 5 contiene le relazioni sugli studi clinici.

Alla fine di questa fase:

  • in caso di esito negativo, il richiedente è tenuto a ritirare il dossier e, nel caso volesse fare una nuova richiesta di AIC, è tenuto a presentare un nuovo dossier
  • in caso di esito positivo, il richiedente riceverà una lettera da parte dell’EMA in cui sono riportati i nomi dei membri del comitato ai quali il dossier definitivo deve essere inviato e la tempistica del programma di valutazione.

SE Prodotti generici: se la richiesta riguarda un prodotto ‘generico’ o ‘bioequivalente’, è necessario allegare anche una nota sui dettagli relativi alla qualità, sicurezza ed efficacia del prodotto di riferimento.

SE Richiesta facoltativa: se la procedura di AIC centralizzata è facoltativa, il produttore deve inviare un riassunto delle caratteristiche del prodotto che giustifichino la valutazione con procedura centralizzata. La richiesta di eleggibilità per la valutazione attraverso la procedura centralizzata viene presentata a tutti i membri del comitato.

AIFA Procedura decentralizzata

Il richiedente deve presentare la domanda alle Autorità competenti di ogni Stato Membro in cui vuole ottenere l’AIC, in Italia è l’AIFA.

Il dossier deve contenere i moduli da 1 a 5, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’etichettatura e il foglietto illustrativo in lingua italiana. La domanda deve inoltre contenere la lista di tutti gli Stati membri interessati e il richiedente deve scegliere uno “Stato Membro di riferimento” che prepari e stenda un rapporto di valutazione del prodotto medicinale.

Il richiedente deve confermare, nella lettera di accompagnamento, che il dossier, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, il foglietto illustrativo e il confezionamento sono identici (ma in lingua diversa) per ogni Stato Membro coinvolto nella procedura decentralizzata.

La richiesta deve essere validata da tutti gli Stati membri interessati e dallo Stato membro di riferimento. La fase di validazione serve per controllare che tutti i documenti richiesti siano stati presentati e siano a norma di legge.

Ispezioni pre-autorizzazione (per entrambe le procedure)

Per ogni AIC devono essere effettuate le ispezioni ai siti di produzione, entro i 210 giorni stabiliti per la valutazione scientifica del dossier.

L’EMA è responsabile del coordinamento delle ispezioni della:

  • GMP - buona pratica di fabbricazione
  • GCP - buona pratica clinica
  • GLP - buona pratica di laboratorio
  • Farmacovigilanza : “qualsiasi procedura che miri a fornire informazioni sistematiche sulle probabili relazioni di causalità intercorrenti tra farmaci e fenomeni inattesi all’interno di una popolazione.” (OMS 2004).

La responsabilità dell’esecuzione è a carico delle Autorità Competenti degli Stati Membri e delle nazioni dell’area economica europea. L’AIFA è quindi responsabile delle verifiche ispettive che accertano la veridicità dei dati sperimentali, la conformità alle norme di buona fabbricazione del processo di produzione, l’eticità delle sperimentazioni cliniche effettuate e la conformità delle sperimentazioni alle norme vigenti.

In seguito ad ogni ispezione, viene elaborato un rapporto contenente i commenti sui principali errori e/o omissioni.

Valutazione scientifica

EMA Procedura centralizzata

Una volta che la richiesta è stata validata l’EMA mette a punto un programma di valutazione scientifica del dossier che si deve concludere entro i 210 giorni, esclusi i giorni in cui il richiedente provvede a rispondere alle domande del CHMP.

Durante la fase di valutazione scientifica, il CHMP può mettere a punto un gruppo di consulenza scientifica (SAG), composto da esperti selezionati in base alle competenze dalla lista di esperti europei, che ha il compito di fornire una raccomandazione su problematiche tecniche e scientifiche.

Entro l’80° giorno: l’EMA ed il CHMP ricevono dal relatore e dal correlatore il rapporto preliminare di valutazione.

Entro il 120° giorno: dopo aver preso in considerazione questo rapporto preliminare, il CHMP mette a punto una serie di domande, divise in “obiezioni maggiori” e “altri argomenti” che verrà inviata al richiedente, insieme alla discussione scientifica e alle raccomandazioni del CHMP.

Il richiedente ha 180 giorni di tempo per rispondere e può fare richiesta di un periodo supplementare di tre mesi, scrivendo al direttore del comitato le ragioni di tale deroga. Il richiedente può chiedere chiarimenti sulle domande al relatore, correlatore e Product Leader e può concordare con loro la strategia di risposta e di revisione delle indicazioni. Durante questo periodo, il cronometro si ferma e riparte dopo che il richiedente ha fornito tutti i chiarimenti.

Le raccomandazioni possono indicare che:

  • il prodotto può essere ritenuto approvabile in seguito a risposte soddisfacenti alle domande relative a “altri argomenti” e le indicazioni, relative al riassunto delle caratteristiche del prodotto sono state modificate, come indicato nella serie di domande
  • il prodotto non è ritenuto approvabile fin quando permangono le “obiezioni maggiori”.

In aggiunta alla risposta scritta, il richiedente può avvalersi di un chiarimento orale davanti al CHMP per ottenere il quale deve presentare domanda scritta.

Procedura per il chiarimento orale
Il richiedente dovrebbe inviare il riassunto delle caratteristiche del prodotto aggiornato, un foglietto illustrativo e un pacchetto informativo contenente le tesi da sostenere e approfondire durante il chiarimento orale, al Product Leader, all’EMEA e ai membri del comitato, almeno 10 giorni prima della riunione del comitato.
Durante la riunione per il chiarimento orale (all’EMA si parla inglese), il Direttore invita i rappresentanti del richiedente a presentarsi e a fare la propria presentazione all’incirca di 30-40 minuti e il relatore a porre le questioni in sospeso. I membri del comitato hanno la possibilità di sollevare nuove questioni o fare commenti.
Alla conclusione del chiarimento, il comitato discute a porte chiuse e fornisce un parere preliminare sull’accettabilità della domanda di AIC.

AIFA Procedura decentralizzata

Lo Stato Membro di riferimento ha 120 giorni per preparare la bozza del rapporto di valutazione, del riassunto delle caratteristiche del prodotto e di etichettatura e del foglietto illustrativo, da inviare al richiedente e agli Stati membri interessati. L’AIFA si avvale della Commissione consultiva tecnico-scientifica per redigere il rapporto di valutazione e formulare commenti sui risultati delle prove farmaceutiche, pre-cliniche e delle sperimentazioni cliniche.

Gli Stati membri coinvolti nella procedura di AIC, sono tenuti ad inviare allo Stato membro di riferimento i propri commenti sul dossier, il rapporto di valutazione preliminare e il riassunto delle caratteristiche del prodotto. Tali commenti, inviati al richiedente, faranno parte del rapporto di valutazione.

Nel caso sia ritenuto necessario fornire ulteriori informazioni, il cronometro viene fermato per permettere al richiedente di rispondere alle questioni in sospeso, per un tempo massimo di tre mesi. La procedura ricomincia quando il richiedente ha fornito i dati alle Autorità competenti dello Stato Membro di riferimento e a quelli coinvolti.

Lo Stato membro di riferimento deve fornire il riassunto delle caratteristiche del prodotto, il foglietto illustrativo, il confezionamento e il rapporto di valutazione, compresa la valutazione di ogni informazione riguardante la qualità, la sicurezza e l’efficacia, agli Stati Membro coinvolti e al richiedente.

Parere del comitato CHMP

EMA Procedura centralizzata

Entro il 210 giorno, il CHMP redige il suo parere che può essere favorevole o contrario e, dove possibile, raggiunto all’unanimità. Qualora il consenso non sia unanime, il parere può essere redatto a maggioranza assoluta, cioè metà dei membri del comitato con diritto di voto più uno. In questi casi, il numero di voti deve essere menzionato nel parere e le posizioni divergenti vengono allegate al parere e sono accessibili al pubblico sul sito dell’EMA. Nel caso in cui non venga raggiunta una maggioranza assoluta, il parere del comitato è considerato contrario. La posizione dei membri norvegese e islandese, che non prendono parte alla votazione, viene registrata nel parere.

Il relatore ed il correlatore, coordinandosi con il Product Leader, tenendo conto del dibattito scientifico e della decisione presa, preparano il rapporto di valutazione finale che, una volta approvato dal comitato, diventa il rapporto di valutazione del comitato stesso e viene allegato al parere.

In caso di parere favorevole all’immissione in commercio devono essere allegati i seguenti documenti:

  • una bozza di riassunto delle caratteristiche del prodotto
  • informazioni sulla produzione e/o importazione
  • condizioni o restrizioni per quanto riguarda l'offerta e l'uso, comprese le condizioni in cui il prodotto può essere fornito ai pazienti
  • condizioni o restrizioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace dei medicinali prodotto [Il comitato può raccomandare, nel suo parere, le condizioni o restrizioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace del medicinale che devono essere attuate dagli Stati membri]
  • una bozza di etichettatura e di foglietto illustrativo
  • il rapporto di valutazione del comitato.

L’EMA deve pubblicare il rapporto di valutazione del comitato che include le ragioni per cui è stata concessa l’AIC. Questo documento, chiamato report pubblico europeo di valutazione (EPAR) include un riassunto scritto in maniera comprensibile al pubblico che contiene le condizioni d’uso del medicinale.

In caso di parere contrario, l’EMA informa immediatamente il richiedente e produce i seguenti documenti che saranno allegati al parere:

  • il rapporto di valutazione del comitato con i motivi dell’esito negativo
  • le posizioni divergenti dei membri del comitato con le loro motivazioni per non supportare il parere.

Le informazioni su pareri contrari/rifiuti, incluse le posizioni divergenti e le ragioni del parere contrario devono essere rese pubbliche sul sito dell’EMA, anche se la richiesta è stata ritirata.

AIFA Procedura decentralizzata

Tutti gli Stati membri coinvolti hanno 90 giorni di tempo per approvare il rapporto di valutazione, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, il confezionamento e il foglietto illustrativo. Tutti gli Stati Membro coinvolti devono dare la propria opinione finale entro l’85° giorno della II fase di valutazione.

In seguito alla concessione di un’AIC, l’AIFA deve pubblicare il rapporto di valutazione della Commissione Tecnico Scientifica che include le ragioni per cui è stata concessa l’AIC.

SE Nel caso in cui uno Stato Membro coinvolto nella procedura ravvisi un rischio per la salute pubblica, deve comunicarlo a tutti gli altri stati coinvolti, al richiedente e all’EMA. In questo caso, gli Stati membri interessati devono raggiungere un accordo sulle misure da prendere e il richiedente deve risolvere il problema entro la fine della II fase di valutazione. Se l’accordo tra gli Stati membri non è stato raggiunto, viene attivato il comitato dell’EMA (CHMP) che valuta la questione in 60 giorni. Le autorità nazionali competenti, in Italia AIFA, hanno 30 giorni di tempo per adottare un provvedimento conforme alla decisione assunta dall’EMA.

SE Nel caso in cui gli Stati membri interessati abbiano adottato decisioni divergenti sull’AIC di un medicinale, l’AIFA o il richiedente o il titolare dell’AIC possono appellarsi al CHMP. Il CHMP ha 90 giorni di tempo per valutare la situazione e fornire un parere. L’AIFA deve adeguare le proprie indicazioni alla decisione del CHMP entro 30 giorni dalla notifica della stessa. Nel frattempo, su domanda del richiedente, l’AIC può essere concessa negli Stati membri che hanno validato il riassunto delle caratteristiche del prodotto, il foglietto illustrativo e l’etichettatura.

Ritiro della domanda

Qualora un richiedente decidesse di ritirare la domanda di AIC, prima che sia stato assunto un parere da parte del comitato o durante il processo di appello, il richiedente deve comunicare le proprie ragioni all’EMA o all’agenzia nazionale di riferimento (AIFA in Italia). L’agenzia di riferimento può rendere questa informazione pubblicamente accessibile e può pubblicare il rapporto di valutazione, previa cancellazione delle informazioni commercialmente confidenziali. Il ritiro della richiesta in seguito all’adozione del parere non impedisce che questa informazione sia resa pubblica.

Autorizzazione subordinata a condizioni

In circostanze particolari, e dopo aver consultato il richiedente, un’AIC può essere rilasciata a condizione che il richiedente introduca specifiche procedure, riguardanti in particolare la sicurezza del prodotto. Il mantenimento dell’autorizzazione è subordinato alla valutazione annuale del rispetto delle condizioni.

In seguito ad un’AIC in circostanze particolari o subordinata a condizioni, il titolare è obbligato a sottomettere a relatore, correlatore, membri del comitato e EMA i dati post-autorizzazione.

Gli obblighi specifici devono essere revisionati agli intervalli indicati e, al massimo annualmente. La revisione annuale include un ri-valutazione del rapporto rischio/beneficio. Per tutti i pareri del CHMP, potrebbe essere necessario stabilire un follow-up dei controlli dopo l’AIC. Il follow-up può essere richiesto al momento del parere del comitato o successivamente alla valutazione di ogni dato/applicazione aggiuntiva sottomessa.

In seguito alla sottomissione di dati relativi al follow-up dei controlli o a obblighi specifici, il titolare dell’AIC deve rivedere se queste informazioni richiederebbero modifiche alle informazioni del prodotto o all’AIC del medicinale. Se questi cambiamenti sono stati identificati, il titolare deve sottomettere i nuovi dati a procedure di variazione/estensione.

Immissione in commercio del prodotto

L’AIC vale per 5 anni, ad eccezione delle autorizzazioni subordinate a condizioni.

L’AIC può essere rinnovata alla fine dei 5 anni, dietro richiesta del titolare almeno 6 mesi prima della scadenza. In seguito al rinnovo dell’AIC in base alla rivalutazione del rapporto rischio/beneficio del prodotto da parte dell’EMA e del comitato, l’AIC ha una durata illimitata nel tempo.

Qualsiasi AIC di un medicinale decade se non è seguita dall’effettiva commercializzazione sul territorio entro 3 anni dal rilascio. Allo stesso modo, quando un prodotto precedentemente commercializzato nella comunità non è più effettivamente presente sul mercato per 3 anni consecutivi, l'autorizzazione cessa di essere valida. Tuttavia, la commissione, in circostanze eccezionali, può concedere deroghe a queste disposizioni sulla base di motivi di salute pubblica debitamente giustificati. Il titolare dell’AIC deve informare l’Autorità competente delle date di immissione in commercio del prodotto in Italia o in tutti gli Stati Membri, tenendo conto delle diverse presentazioni autorizzate.

Il titolari AIC deve informare l’Autorità competente qualora il prodotto, o una delle sue forme farmaceutiche, cessi di essere commercializzato in uno qualsiasi degli Stati Membri, temporaneamente o permanentemente, non meno di 2 mesi prima dell’ interruzione della commercializzazione.

Ispezioni post-autorizzazione

In fase post-autorizzazione, possono essere effettuate le seguenti ispezioni:

  • ispezioni GMP: l'obiettivo delle ri-ispezioni GMP è quello di verificare che la produzione continua ad avvenire nel rispetto delle GMP dell'UE e con i requisiti dell'autorizzazione all'immissione in commercio, come accertato dal CHMP. Questi controlli sono sistematici e ogni sito che si trova in un paese terzo, che non ha ancora un accordo di mutuo riconoscimento operativo, saranno controllati ogni tre anni. Il CHMP può anche richiedere una nuova ispezione GMP di qualsiasi sito di produzione a causa delle preoccupazioni derivanti dalle relazioni di difetti del prodotto o se è sospettato una inadempienza delle GMP.
  • ispezioni di farmacovigilanza: possono essere di routine o attivati da fattori di rischio o per le preoccupazioni relative alla sicurezza dei prodotti, alla conformità ai requisiti normativi. Il CHMP può richiedere un controllo di farmacovigilanza in seguito a problemi derivanti dal monitoraggio di prodotti specifici, o per essere rassicurato sul sistema di farmacovigilanza in atto in una società che è titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di uno o più prodotti autorizzati a livello centrale (o come conseguenza di un differimento per altri prodotti). La programmazione e lo svolgimento di tali ispezioni saranno guidati da criteri di analisi dei rischi. I dati presentati a seguito di obblighi specifici / follow-up delle misure, variazioni, estensioni e altre informazioni ricevute in post-autorizzazione (ad esempio in relazione agli aggiornamenti di sicurezza, piano di gestione del rischio ecc ...), possono attivare un GCP, GMP o richiesta di ispezione di farmacovigilanza.

Rinnovo dell’AIC

La richiesta di rinnovo deve essere supportata da un dossier contenente una versione confermata del dossier, incluse tutte le variazioni introdotte in seguito all’ottenimento dell’AIC. La valutazione consiste in una ri-valutazione del rapporto rischio/beneficio, utilizzando i dati derivanti dal rapporto periodico di sicurezza e ogni altra informazione che possa interessare il rapporto rischio/beneficio del prodotto. Il comitato deve prendere una decisione sul rinnovo entro 90 o al massimo 120 giorni dalla presentazione.

Una volta rinnovata, l’AIC è valida per un periodo di tempo illimitato, a meno che la Commissione, dietro raccomandazione del comitato, non decida, per motivi legati alla farmacovigilanza, di procedere con un ulteriore rinnovo dopo altri 5 anni.

Periodo di protezione

Un medicinale che ha ottenuto l’AIC ha la copertura brevettuale nella area economica europea per 10 anni. La copertura brevettuale parte con il brevetto appunto che in genere viene posto sulla molecola non appena questa viene scoperta. La copertura che invece nasce con l'AIC è l'esclusiva decennale concessa ai farmaci orfani che non possono essere affiancati da farmaci con la stessa indicazione, a meno che questi non siano sostanzialmente diversi o più efficaci o sicuri.

Il periodo di protezione può essere prolungato di un anno qualora venga autorizzata una nuova indicazione terapeutica che rappresenta un beneficio clinicamente significativo, in confronto alle esistenti terapie.

Dopo 10 anni dall’AIC, il produttore perde la copertura brevettuale del mercato e possono essere messi in commercio i farmaci “generici” (per le sostanze cliniche) e quelli “bio-equivalenti” (per i prodotti biotecnologici).

Costi della procedura

La procedura di AIC è soggetta al pagamento di compensi (7,8):

 

Procedura

centralizzata - EMA

Procedura

decentralizzata - AIFA

Richiesta iniziale

37˙700 € - 75˙500 €

non prevista

Nuova AIC dossier completo

251˙600 €

55˙680 €

Nuova AIC bioequivalenti

162˙600 €

36˙000 €

Nuova AIC generici

97˙600 €

21˙600 €

Estensione

75˙500 €

16˙704 €

Variazioni minori

2˙700 € - 6˙300 €

600 € - 1˙392 €

Variazioni maggiori

56˙600 € - 75˙500 €

4˙176 € - 8˙532 €

Rinnovo

12˙500 €

2˙784 €

Trasferimento di titolarità

6˙300 €

1˙392 €

Tariffa annuale

22˙500 € – 90˙200 €

19˙968 €

Validazione negativa

2˙700 €

 

I produttori di medicinali orfani possono fare richiesta al Capo del Settore per la consulenza scientifica e i medicinali orfani, almeno due mesi prima della presentazione della domanda di AIC, l’esenzione totale o parziale dal pagamento delle tasse.

I produttori che dimostrano di essere una piccola e media impresa, possono richiedere il differimento del pagamento delle tasse, sia per la procedura che per le ispezioni. Inoltre, le piccole e medie imprese possono ottenere una riduzione della quota, concesso dal Direttore esecutivo dell’EMA, per i servizi scientifici forniti dall’EMA e l’esenzione per alcuni servizi amministrativi.

Procedura di mutuo riconoscimento

La procedura di mutuo riconoscimento è utilizzata per ottenere una AIC in più Stati membri quando il prodotto medicinale ha già ottenuto una AIC in uno Stato membro. La procedura di riconoscimento è costituita da 6 fasi:

  1. validazione nazionale da parte dello Stato membro di riferimento
  2. preparazione/aggiornamento del rapporto di valutazione dello Stato di riferimento
  3. validazione da parte degli Stati membri interessati
  4. approvazione
  5. discussione presso l’EMA, se necessario
  6. fase di autorizzazione al commercio nazionale

Dopo aver ottenuto una prima AIC, il titolare può richiedere ad uno o più Stati membri di riconoscere l’autorizzazione ottenuta dallo Stato di riferimento, presentando una domanda. Dopo 90 giorni dalla ricezione di una domanda valida, lo Stato membro di riferimento, fornisce agli Stati membri interessati e al titolare dell’AIC, il rapporto di valutazione insieme al riassunto approvato delle caratteristiche del prodotto, il foglietto illustrativo e l’etichettatura. Entro 90 giorni dalla ricezione del materiale, gli Stati membri interessati dovrebbero riconoscere la decisione dello Stato membro di riferimento.

Durante la procedura di validazione (14 giorni), verrà verificato che tutta la documentazione necessaria e le traduzione sono disponibili e che è stata pagata la tassa. Durante la procedura di mutuo riconoscimento, lo Stato membro di riferimento funge da ponte tra gli Stati membri interessati e il titolare dell’AIC.

Tra il 50° e il 90° giorno, gli Stati membri interessati possono discutere su indicazioni, posologia, via di somministrazione, contro-indicazioni, precauzioni d’uso e esigenze di stoccaggio.

Prima del 60° giorno, il richiedente deve fornire allo Stato membro di riferimento le risposte alle obiezioni e alle domanda degli Stati membri interessati.

Tutti gli Stati membri interessati devono fornire la propria opinione finale entro l’85° giorno. Ulteriori discussioni saranno effettuate intorno a questa data, per evitare una procedura presso il gruppo di coordinamento dell’EMEA o un arbitraggio da parte del CHMP.

Prezzi in Italia

Il prezzo dei farmaci rimborsati dal SSN viene concordato tra l’AIFA e il produttore (9,10).

Per la valutazione dell’efficacia e del prezzo dei medicinali, completamente rimborsati dal SSN, l’AIFA si avvale di due specifici organismi:

  1. Commissione Tecnico – Scientifica (CTS) composta da membri di comprovata competenza designati dal Ministro della Salute, dal Ministro dell’Economia, dalla Conferenza Stato Regioni e dal Direttore Generale dell’Agenzia (http://www.agenziafarmaco.it/it/content/commissioni-consultive-e-tecnico...).
  2. Comitato Prezzi e Rimborso, costituita da membri designati dal Ministro della Salute, dalla Conferenza Stato Regioni, dal Ministro dell’Attività produttiva, dal Ministro dell’Economia e delle Finanze e dal Direttore Generale dell’AIFA (http://www.agenziafarmaco.it/it/content/commissioni-consultive-e-tecnico...).

Il prezzo viene scelto in base ai seguenti criteri:

  1. rapporto costo-efficacia, qualora il medicinale si dimostri utile per la prevenzione o il trattamento di patologie o di sintomi rilevanti nei confronti dei quali non esista alcuna terapia efficace
  2. rapporto rischio/beneficio rispetto a medicinali già disponibili per la medesima indicazione
  3. costo terapia/die di confronto con prodotti di eguale efficacia
  4. valutazione dell’impatto economico sul Sistema Sanitario Nazionale
  5. quote di mercato/pazienti stimate per il nuovo farmaco
  6. prezzi e consumi nei paesi europei.

In particolare, per valutare l’assegnazione alla fascia di rimborsabilità e contrattare il prezzo, il CTS e il Comitato Prezzi e Rimborso utilizzano il grado di innovazione terapeutica.

L’innovazione terapeutica è un criterio che tiene conto della gravità e della diffusione della malattia che viene trattata dal nuovo farmaco (malattie gravi che causano morte, provocano ospedalizzazione, mettono in pericolo di vita o creano inabilità permanente; fattori di rischio per malattie gravi o malattie non gravi), la disponibilità di altri trattamenti e l’entità dell’effetto terapeutico [vedasi box sotto].

Un nuovo trattamento è considerato innovativo quando “offre al paziente benefici terapeutici aggiuntivi rispetto alle opzioni già disponibili”.

Il prezzo dei farmaci di fascia C (completamente a carico del paziente) è liberamente deciso dal produttore e monitorato, ma non controllato, dall’AIFA (11).

Verso un percorso di immissione in commercio più trasparente

Nel mese di marzo 2010 è stato pubblicato sulla rivista inglese British Medical Journal un articolo di discussione sulle opportunità per rendere più trasparente in processo sopra descritto (3).

Si parte considerando che al termine della procedura di immissione in commercio l’EMA rilascia vari documenti

  • un comunicato stampa contenente alcune informazioni generali sul farmaco;
  • il riassunto delle caratteristiche del prodotto che contiene informazioni utili ai medici;
  • il foglietto illustrativo;
  • il rapporto pubblico europeo di valutazione (EPAR) che riassume la documentazione prodotta dall’industria e le procedure che hanno portato il CHMP ad approvare il nuovo farmaco

e, tranne il comunicato stampa, tutti gli altri documenti sono scritti in collaborazione con il produttore.

Nel riassunto delle caratteristiche del prodotto non viene menzionato se il farmaco è stato approvato all’unanimità o a maggioranza e questo potrebbe essere utile per il medico che prescrive il nuovo farmaco.

Nel report pubblico europeo di valutazione non vengono fornite le motivazioni che hanno portato la minoranza da avere un’opinione negativa sull’AIC del farmaco discusso, non vengono resi noti i temi critici che il CHMP ha esaminato e discusso durante la fase di valutazione. Inoltre, nel rapporto pubblico europeo di valutazione non viene riportata la valutazione iniziale del Relatore e del Correlatore né le risposte del produttore alla lista di domande del CHMP.

Infine, in caso di ritiro della domanda o di esito negativo della valutazione, sul sito dell’EMA vengono riportate le informazioni sulla procedura e sul suo esito in forma di domande e risposte. I dati riportati sono molto pochi e non è possibile risalire alla documentazione originale, presentata dall’industria.

Nella box finale dell’articolo viene sinteticamente suggerito come la Direzione europea della salute potrebbe migliorare l’intero processo, riportiamo la traduzione di questi punti:

  • più rigorosa evidenza dell’efficacia, tutti i farmaci dovrebbero dimostrare di portare benefici in studi che valutano end-point clinici per un periodo di tempo adeguato
  • maggiore trasparenza sulle prove utilizzate per prendere decisioni
  • creare una rete europea per la farmacovigilanza post-marketing per rilevare i segnali di tossicità o mancanza di efficacia, i risultati dovrebbero essere valutati da un organismo diverso da quello che ha concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio che potrebbe sentirsi vincolato dalla sua precedente decisione
  • farmaci approvati di recente dovrebbe avere una migliore efficacia o sicurezza rispetto a quelli già disponibili sul mercato
  • la commissione europea dovrebbe finanziare studi indipendenti per supportare i dati prodotti dalle aziende farmaceutiche e esplorare ulteriormente il potenziale clinico dei farmaci senza valore commerciale ma di pubblica utilità
  • la commissione europea dovrebbe coprire il bilancio di EMA

Approfondimento: si rimanda all’articolo “Perché bisogna rendere pubblici i dati sulle sperimentazioni”, disponibile alla pagina http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1214.

Referenze

  1. Comitato Nazionale di Bioetica. Il segreto nelle procedure riguardanti il sistema regolatorio dei farmaci. 28 maggio 2010 (http://www.governo.it/bioetica/pareri.html).
  2. Villa R. L’approvazione dei farmaci sia alla luce del sole. 30 maggio 2010 (http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1493).
  3. Garattini S, Bertele’ V. Europe’s opportunity to open up drug regulation. BMJ 2010; 340: c1578. 
  4. European Commission, Enterprise and Industry Directorate-General. Procedures for marketing authorization. Centralised procedure. Vol 2a, chapter 4, 2006.
  5. Supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 142 del 21 giugno 2006 - Serie generale.
  6. European Commission, Enterprise and Industry Directorate-General. Procedures for marketing authorization. Mutual recognition. Vol 2a, chapter 2, 2007.
  7.  European Medicine Agency (EMA).Rules for the implementation of Council Regulation (EC) No 297/95 on fees payable to the European Medicines Agency and other measures. 2009, Rev 4.
  8. AIFA. Tariffe dovute all’Agenzia Italiana del Farmaco. 2005 (http://www.agenziafarmaco.it/wscs_render_attachment_by_id/tipo_file92bb.pdf?id=111.347279.1142421389836&language=IT&lenient=false).
  9. AIFA. Negoziazione e rimborsabilità. (http://www.agenziafarmaco.it/it/content/negoziazione-e-rimborsabilit%C3%A0)
  10. AIFA Gruppo di lavoro sull’innovatività dei farmaci. Criteri per l’attribuzione del grado di innovazione terapeutica dei nuovi farmaci ed elementi per la integrazione del dossier per l’ammissione alla rimborsabilità. 2007 (http://www.agenziafarmaco.it/allegati/documento_integrale.pdf)
  11. Farmacoutilizzazione. Il consumo di farmaci di classe C nel 2000.BIF lug-ott 2001:191-4.

Claudia Braun, Paola Mosconi
Laboratorio per il coinvolgimento dei cittadini in sanità
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano

Inserito da redazione il Mar, 31/08/2010 - 15:47

L'argomento protezione

L'argomento protezione brevettuale dei medicinali è completamente errato

A seguito del suo commento

A seguito del suo commento abbiamo modificato il testo.
Grazie.

La Redazione.