Nel corso degli ultimi anni i costi legati alla gestione delle malattie neoplastiche sono aumentati in modo considerevole diventando una percentuale elevata di tutta la spesa sanitaria nazionale. Questo fenomeno è legato a molteplici fattori: nuovi farmaci, nuove terapie, nuove metodiche diagnostiche, ma sicuramente una grande componente dell’aumento della spesa è dato dalle procedure di follow-up.

Nei Paesi Occidentali le tecnologie moderne hanno permesso di curare meglio un numero sempre crescente di persone e hanno portato alla cronicizzazione di molte malattie prima rapidamente mortali, l’invecchiamento della popolazione significa analogamente un grande numero di malati cronici e cioè non in grado di raggiungere una guarigione, l’aumentata sopravvivenza per pazienti affetti da varie malattie significa gravi effetti collaterali o situazioni altamente invalidanti. Il risultato è un allarmante incremento dei costi dell’assistenza sanitaria tale che la maggior parte dei Paesi Occidentali, nei quali l’assistenza assorbe una parte rilevante delle risorse disponibili, ha crescenti difficoltà a farvi fronte.

Per affrontare la situazione in un’ottica di razionalizzazione delle limitate risorse economiche disponibili, sono nati metodi di valutazione delle prove di efficacia inerenti le varie procedure diagnostico-terapeutiche e il concetto di evidence based medicine ha iniziato a diffondersi in modo sempre più capillare con lo scopo di ottimizzare il management di molte patologie e il loro follow-up. Il follow-up è un momento cardine nell’iter dei pazienti oncologici perché è la sintesi di molteplici necessità e punti di vista diversi dei tre soggetti in gioco: i pazienti desiderano ricevere rassicurazioni sul loro stato di salute, sulla efficacia della terapia a cui sono stati sottoposti e sono interessati a una diagnosi precoce dell’eventuale recidiva di malattia; l’interesse del medico è rivolto a conoscere qual è l’intervallo di tempo ottimale tra i controlli, quali i test diagnostici più efficaci e quale il programma di follow up più adatto per ciascun paziente, desidera inoltre poter fare una valutazione della sopravvivenza, del performance status dei pazienti, della correzione di eventuali complicanze e della diagnosi precoce di recidiva.

Non sfugge a questo principio la gestione del follow-up delle neoplasie ginecologiche sia per ridurre costi inutili, sia per non sottoporre le pazienti a test diagnostici che non cambiano prospettiva di vita, periodo libero da malattia o decisioni terapeutiche,ma finiscono spesso con il peggiorare la qualità di vita.

Queste considerazioni derivano anche da esperienze maturate in passato nell’ambito del tumore della mammella pubblicate su riviste internazionali e che hanno permesso di organizzare la Conferenza di Consenso di Bari che ha certificato la mancanza di effetto positivo sulla sopravvivenza globale di un regime di Follow-up gravato da un grande numero di esami (regime intensivo) confrontato con un regime minimalista basato sul principio di effettuare esami solo in caso di segni o sintomi di ripetizione di malattia.

In quest’ottica è nato lo Studio Totem, con lo scopo di produrre dati di livello di evidenza alto per razionalizzare la gestione del follow-up delle pazienti trattate per carcinoma dell’endometrio.

Nell’ambito della Rete Oncologica Piemonte e Valle d’Aosta, nel 2005, è iniziato il dibattito tra Specialisti di diverse Discipline riguardo la gestione di queste pazienti : ginecologi oncologi, radioterapisti e oncologi medici hanno rilevato di comune accordo la difficoltà nel seguire protocolli comuni riguardo timing, esami diagnostici necessari per la diagnosi di eventuali recidive e ottimizzazione dell’esecuzione di tali esami in rapporto alla storia naturale della malattia.

Un lavoro preliminare di ricerca bibliografica ha evidenziato la scarsezza di materiale disponibile in letteratura, la carenza di studi in corso proposti dalle varie Società Mediche internazionali (GOG, EORTC ecc.) del settore e l’assenza di linee guida validate. Si è iniziato a quel punto uno studio retrospettivo che comprendeva le pazienti sottoposte a follow-up successivo a trattamento per carcinoma endometriale nella nostra Regione su base annua, documentando l’eterogeneità di comportamento tra gli operatori medici manifestata dalla differenza dei metodi di management utilizzata da Specialisti diversi (ginecologi oncologi, radioterapisti e oncologi medici) e tra Specialisti appartenenti alla stessa disciplina.

Nello stesso periodo uno studio italiano retrospettivo multicentrico, coordinato dall’Università di Torino, ha coinvolto otto istituzioni italiane considerate centri di riferimento per la ginecologia oncologica. In questo studio si sono indagate sede e timing delle ripetizioni di malattia, ma soprattuttosono state descritte quali politiche di follow up erano state adottate in queste Istituzioni per le pazienti affette da neoplasie ginecologiche. Anche da questi dati è emerso come il comportamento nella gestione del follow-up in ginecologia oncologica differisca da centro a centro senza un razionale derivante dalla letteratura.

Presa coscienza del problema si è cercato, con l’ausilio dell’Istituto Mario Negri di Milano e il CPO Piemonte, di spostare l’attenzione su base nazionale e coinvolgere il maggior numero possibile di Centri ad alta qualificazione per dare una risposta a un quesito clinico tanto frequente e, allo stato attuale delle conoscenze, incerto.

Perché la scelta del follow-up del carcinoma dell’endometrio?

Nel mondo il carcinoma dell’endometrio è al settimo posto tra i tumori maligni ed è la più frequente neoplasia femminile dopo il tumore della mammella. L’incidenza varia a seconda delle aree geografiche aumentando per classi di età da2/100000 in donne con età inferiore a 40 anni a 40-50/100000 dopo la sesta decade1. In Europa occidentale l’incidenza è di 24,7/100000. Si stima che nel mondo circa 42.000 donne all’anno muoiano per carcinoma endometriale (2).

La curva età-incidenza per il carcinoma endometriale mostra che nella maggior parte dei casi la diagnosi avviene dopo la menopausa. La comparsa precoce dei sintomi è il motivo per cui la maggioranza delle donne che sviluppano il carcinoma endometriale ha una malattia allo stadio iniziale al momento della diagnosi. La sopravvivenza totale a cinque anni si aggira intorno all’ 80%. Circa l’ 80% delle lesioni sono di tipo endometrioide (ormono-sensibili e di basso grado) e presentano una prognosi favorevole; negli altri casi (Istotipi speciali - tipo 2) la malattia presenta un alto grado di anaplasia e tende a recidivare e a sviluppare metastasi anche in uno stadio iniziale (3).

Non esistono programmi di screening nel carcinoma endometriale, in quanto tecniche poco invasive quali ecografia transvaginale e la citologia hanno una accuratezza limitata in una popolazione asintomatica. La diagnosi istologica di carcinoma endometriale nella maggior parte dei casi viene effettuata a partire da una biopsia endometriale in seguito alla comparsa di sintomatologia che porta la paziente alla visita ginecologica e ai successivi accertamenti diagnostici.

Che cos’è lo Studio TOTEM ?

Lo Studio Totem è uno studio clinico multicentrico controllato randomizzato tra due regimi di follow-up a diversa intensità di esami nelle pazienti trattate per carcinoma dell’endometrio. Si vogliono cioè mettere a confronto due diversi programmi di follow-up : uno si può definire “minimalista” (esecuzione dell’esame clinico; 4, 6) e l’altro“intensivo” (esame clinico, procedure di imaging e marcatori; 7, 9 ). Attualmente non esistono dati supportati da un adeguato livello di evidenza che un programma di follow up “intensivo” abbia un impatto positivo sulla sopravvivenza rispetto a un programma “minimalista”.

L’obiettivo primario dello studio Totem è confrontare l'effetto dei due regimi di follow-up sulla sopravvivenza complessiva a 5 anni. Gli obiettivi secondari dello studio sono invece molteplici: quantificare la capacità del regime intensivo di anticipare la diagnosi delle riprese di malattia, valutare nei due bracci la differenza nella percentuale di complicanze, di riprese di malattia, di secondi tumori primari ed eventualmente di altre patologie, valutare l’accuratezza dei due regimi di follow-up, intesa come capacità di diagnosticare la ripresa di malattia in pazienti asintomatiche, descrivere la compliance ai programmi di follow-up, valutare in modo riproducibile e sistematico la qualità di vita e soddisfazione delle pazienti, nonchè il rapporto costo-efficacia e costo-utilità delle due strategie di follow-up.

Il disegno dello studio prevede una stratificazione delle pazienti per classe di rischio e una successiva randomizzazione tra il braccio intensivo e minimalista.

Lo Studio Totem e la qualità di vita

Nel corso degli ultimi anni si è approfondita, non senza difficoltà, la sfera della qualità di vita e dell’ambito psico-emozionale di queste pazienti e della ricaduta che diagnosi, terapia e follow-up possono avere su di loro. Se è vero che per quanto riguarda altre patologie (es. tumore della mammella) si hanno a disposizione già molti dati, per quanto riguarda le neoplasie ginecologiche ancora poco è stato fatto a riguardo per conoscere e definire l’entità del problema.

Con l’ausilio della Dr.ssa Paola Mosconi (Istituto Mario Negri di Milano) e delle psico-oncologhe Dott.ssa Silvana Faccio e Dott.ssa Daniela Bardelli (ASL –Ivrea), è stato stilato un protocollo di valutazione formale, all’interno dello Studio Totem, a proposito del diverso impatto sulle pazienti dei due diversi regimi di follow-up sia in termini di qualità della vita, sia di impatto psicologico ed emotivo .

Si è partiti dal presupposto che il tasso di prevalenza di disturbi d’ansia nei pazienti con tumore varia a seconda degli studi dallo 0,9% al 49% (con un range ridotto a 10-30% in studi con criteri psichiatrici standardizzati; 10, 11). Si può dire che il problema dell’ansia non si limita alle prime fasi della malattia, ma più frequentemente si riscontra per lunghi periodi di tempo successivi al trattamento primario. In quest’ottica il follow-up permette quindi di instaurare tra Clinici e Pazienti un link continuativo che può essere di conforto per le pazienti non esclusivamente da un punto di vista meramente clinico, ma anche di informazione e rassicurazione riguardo dubbi e perplessità che possono insorgere nel tempo e che, se prive di risposte competenti, possono generare ansia e disagio. Spesso però l’appuntamento periodico di follow-up prevede la prescrizione di numerosi esami strumentali e/o ematochimici a cui le pazienti devono periodicamente sottoporsi: ciò significa molti accessi in strutture ospedaliere (anche diverse da quella in cui sono state eseguite le terapie e si esegue il follow-up), molte attese e ricerche per riuscire a eseguire tutti gli esami prescritti, l’accesso a una informazione spesso confondente. A fronte del fatto che per alcuni l’esecuzione di molti esami significa sentirsi più al sicuro, mentre per altri significa trovarsi in uno stato di stress molto evidente, il confronto tra i due regimi di follow-up deve essere fatto valutando la loro ricaduta in termini di ansia in modo formale e oggettivo. Sì è pertanto messo a punto un questionario che verrà sottoposto alle pazienti in momenti diversi del loro percorso di follow-up con lo scopo di valutare l’impatto dei due diversi regimi di follow-up sullo stato emotivo delle pazienti (ansia, stress ecc.) e la soddisfazione riportata dal paziente 

Come aderire allo Studio Totem

L’adesione allo studio non può avvenire da parte delle singole pazienti a meno che non si rechino in un Centro che ha aderito allo Studio e che pertanto ha eseguito tutte le procedure necessarie all’accreditamento.
L’arruolamento e la randomizzazione delle pazienti verranno effettuate via web (http://www.epiclin.cpo.it)non oltre 20 giorni dal ricevimento dell’esame istologico. Il sito http://www.epiclin.cpo.it gestisce molti studi in corso che prevedono arruolamento e randomizzazione delle pazienti e garantisce pertanto un alto standard di qualità: una volta completata la procedura di adesione del Centro verrà fornita una password che permetterà l’accesso alla randomizzazione e alla gestione delle proprie pazienti inserite nello studio. Vi saranno reminder per gli appuntamenti delle pazienti ed è in corso di perfezionamento un accordo con Telecom per l’invio di un SMS alle pazienti che lo desiderano in cui viene ricordata la data dell’appuntamento di follow-up.

I Centri che desiderano aderire allo studio Totem possono farlo contattandoci via e-mail:

• Prof. Paolo ZolaCattedra di Ginecologia Oncologica - Ospedale Mauriziano Umberto I di Torino paolo.zola@unito.it
• Dr.ssa Simona Mazzola – Reparto Ginecologia e Ostetricia - Ospedale Maggiore di Chieri simona.mazzola@unito.it
• Dr. Luca Fuso - Reparto Ginecologia e Ostetricia – Ospedale Civile di Ivrea luca.fuso@fastwebnet.it

In conclusione auspichiamo una larga partecipazione allo studio Totem per avere rapidamente risposte scientificamente valide a un quesito clinico che si pone quotidianamente a Specialisti di Ginecologia, Radioterapia e Oncologia Medica , ma sopra ogni cosa per poter seguire nel miglior modo possibile pazienti che per molti anni sono condizionate da una diagnosi di malattia.

Bibliografia

1.    Podratz KC,Mariani A Webb MJ.Staging and therapeutic value of lymphadenectomy in endometrial cancer.Gynecol Oncol 1998;70(2):163-4.
2.    Smith RA,Cokkinides V,Eyre HJ.American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer,2003.CA Cancer J Clin 2003; 53:27-43.
3.    Amant F, Moerman P,Neven P,Timmermann D, Van Limbergen E, Vergote I. Endometrial Cancer. Lancett 2005; 366:491-505.
4.    Owen P,Duncan ID.Is it any value in the long term follow up of women treated for endometrial cancer?BR J Obstet Gynecol 1996;103:710-3
5.    Gordon AF,Owen P,Chien PFW,Duncan ID.A critical evaluation of follow up of women treated for endometrial adenocarcinoma.J Obstet Gynecol 1997;17:386-9
6.    Salvesen HB,Akslen LA,Irvesen T,Irvesen OE.Recurrence of endometrial carcinoma and the valueof routine follow up.Br J Obstet Gynecol 1997;104:1302-7.
7.    Morice P. Levy-Piedbois C, Ajaj S, et al. Value and cost evaluation of routin follow-up for patients with clinical stag I/II endometrial cancer. Eur J Cancer 2001;37:895-90.
8.    Berchuck A,Anspach C, Evans AC,Soper JT,Rodriguez GC, Dodge R et al.Postsurgical surveillance of patients with FIGO stage I-II endometrial adenocarcinoma.Gynecol Oncol 1995;59:20-4.
9.    Gadducci A,Cosio S, Fanucchi A,Cristofani R,Genazzani AR.An intensive follow up does not change survival of patients with clinical stage I endometrial cancer.anticancer Res 2000;20:1977-84.
10.    Noyes JR, Holt SC, Massie MJ. Anxiety disorders. In : Holland DJ Editor Psychooncology. New York:Oxford Univ Press, 1998. pp 548-63
11.    Thomas SF, Glynne-Jones R, Chait I, Marks DF. Anxiety in long-term cancer survivors influences the acceptability of planned discharge from follow-up. Psychooncology 1997;6:190 – 6.

Prof. Paolo Zola - Cattedra di Ginecologia Oncologica - Ospedale Mauriziano Umberto I di Torino
Dr.ssa Simona Mazzola – Reparto Ginecologia e Ostetricia - Ospedale Maggiore di Chieri (TO)
Dr. Luca Fuso- Reparto Ginecologia e Ostetricia – Ospedale Civile di Ivrea (TO)