Alba e tramonto del muraglitazar

New York - dicembre 2006
«Un nuovo farmaco per combattere il diabete di tipo 2, fattore di rischio cardiovascolare, aumenta invece il rischio di infarto: fioccano in tutto il mondo cause giudiziarie contro le ditte produttrici, che, conti alla mano, perdono un potenziale mercato di alcuni miliardi di dollari. A due anni esatti di distanza dal caso rofecoxib scoppia un altro scandalo in casa FDA: dagli stessi studi in base a i quali il farmaco è stato approvato, era deducibile la sua pericolosità. La molecola sotto accusa rischia ora di trascinare nella baraonda anche gli altri glitazar (così si chiamano i farmaci attivi sui recettori PPAR) e si ritorna a parlare di effetto di classe e del collasso di Big pharma».

La data del comunicato non è sbagliata: è ciò che sarebbe stato scritto se due cardiologi pignoli non avessero messo il naso nelle carte dell’FDA.
Andiamo con ordine.

L’interruttore della glicemia e del colesterolo
Muraglitazar è un farmaco che, se approvato, sarebbe passato alla storia come il primo di una nuova classe terapeutica, i glitazari, molecole in grado di ridurre la glicemia e colesterolo cattivo (LDL) e contemporaneamente alzare i livelli di colesterolo buono (HDL).
Muraglitazar avrebbe quindi ridotto simultaneamente due importanti fattori di rischio cardiovascolare.

La cantonata del’FDA
L’ingresso trionfale era previsto tra ottobre e novembre 2005. Il 9 settembre l’Advisory panel dell’FDA ha raccomandato l’approvazione negli Stati uniti di muraglitazar, ritenendo favorevole il profilo rischi benefici della nuova molecola. Il farmaco sarebbe stato indicato nel trattamento della glicemia e degli alti valori di trigliceridi nei pazienti con diabete di tipo 2.

Dei due guastafeste
Il 19 ottobre però, secondo l’FDA, i rischi superano i benefici e si impongono ulteriori studi. Perché? Il 20 sul sito del Journal of American Medical Association viene pubblicato un articolo di Steve Nisen ed Eric Topol, cardiologi della Cleveland Clinic, ultimamente molto critici contro la linea lasca dell’FDA in materia di approvazione di nuovi farmaci. I due guastafeste hanno fatto in tempo record ciò che ha richiesto 4 anni per il rofecoxib: a partire dagli stessi dati in mano all’FDA sono giunti a conclusioni diverse da quelle del panel di esperti. Muraglitazar raddoppia il rischio di eventi cardiovascolari maggiori, è associato a insufficienza cardiaca congestizia attacchi ischemici transitori e morte. Quindi Nissen e Topol hanno chiesto all’FDA di ritardare l’approvazione di muraglitazar finché non sia stata documentata la sua sicurezza cardiovascolare.

Come è possibile che a partire dagli stessi dati due gruppi di esperti giungano a conclusioni differenti?

Nissen e Topol hanno escluso dal conteggio un gruppo di persone a cui era somministrata una dose molto bassa di muraglitazar, più bassa di quella per cui i produttori chiedevano l’immissione in commercio. In questo gruppo di persone non si è verificato nessun infarto o ictus.

L’FDA, calcolando il tasso di incidenza per un gruppo più ampio di persone ha finito per diluire i rischio associato al nuovo farmaco. Mentre Nissen e Topol ricalcolando il tasso a partire da 97 incidenti a cuore e vasi (come l’FDA) su un denominatore più piccolo rispetto quello di partenza dell’FDA hanno potuto osservare una incidenza elevata di infarti nel gruppo muraglitazar e quindi un maggiore rischio cardiovascolare.

L’ente di controllo statunitense ha preso atto del proprio errore, ha bloccato il processo di registrazione e ha chiesto alle aziende farmaceutiche ulteriori dati sulla sicurezza della molecola.

Nei giorno seguenti i produttori hanno comunicato che probabilmente lo sviluppo di muraglitazar sarebbe stato interrotto perché investire in nuovi trial che forniscano i dati richiesti dall’FDA non è giudicato conveniente. Muraglitazar era il primo dei glitazari giunto allo stadio finale di sviluppo, a seguire sarebbero arrivati tesaglitazar, naveglitazar, ragaglitazar e reglitazar: questa classe di farmaci, secondo gli analisti, avrebbe reso alle industrie produttrici 3 miliardi di dollari all’anno.

Al di là dei mancati guadagni si registra una novità positiva: la politica di trasparenza, che si è imposta dopo le polemiche successive al caso rofecoxib, funziona; rendere accessibili i dati permetti che soggetti indipendenti esercitino la propria critica e rendano possibile azioni preventive.

Un successo che rende ancora più inspiegabile il vincolo di segretezza che ancora viene imposto dall’EMEA (l’agenzia europea di controllo sui farmaci).

Ecco la valutazione del rischio di muraglitazar a partire dagli stessi dati


numero di pazienti-anno numero di indicenti a cuore e vasitasso di incidenti ogni 1.000 pazienti
FDA - Gruppo di controllo 1.092
26 23,81
FDA - Gruppo di pazienti trattati con muraglitazar3.437
97 28,22
guastafeste - Gruppo di controllo1.092
26 23,81
guastafeste - Gruppo di pazienti trattati con muraglitazar2.447
97 39,94


L’incidenza dei danni al sistema cardiovascolare cambia molto nelle due analisi: nella seconda lo svantaggio per i trattati con muraglitazar è maggiore, tale non essere giustificato dai possibili benefici.
L’FDA ha calcolato il tasso a partire da 3.437 pazienti-anno trattati.
Nissen e Topol a partire da 2.447 pazienti-anno trattati.
Immutato il numero di incidenti cardiovascolari: 97.

Sergio Cima, Roberto Satolli

Inserito da redazione il Ven, 18/11/2005 - 01:00